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El bloqueo de los receptores celulares del glucagón, la hormona contraria a la insulina, curó los modelos de diabetes en ratones al convertir células productoras de glucagón en productoras de insulina, informa un equipo dirigido por UT Southwestern en un nuevo estudio. Los hallazgos, publicados en línea en PNAS, podrían ofrecer una nueva forma de tratar la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 en las personas.

Más de 34 millones de estadounidenses padecen diabetes, una enfermedad caracterizada por la pérdida de células beta en el páncreas. Las células beta producen insulina, una hormona necesaria para que las células absorban y utilicen la glucosa, un tipo de azúcar que circula en la sangre y sirve como combustible celular.

En la diabetes tipo 2, los tejidos del cuerpo desarrollan resistencia a la insulina, lo que hace que las células beta mueran por agotamiento por secretar un exceso de insulina para permitir que las células ingieran glucosa. En la diabetes tipo 1, que afecta aproximadamente al 10 por ciento de la población diabética, las células beta mueren por un ataque autoinmune. Ambos tipos de diabetes conducen a niveles muy elevados de azúcar en sangre que eventualmente causan una serie de posibles complicaciones, incluida la pérdida de las extremidades y la vista, daño renal, coma diabético y la muerte.

La mayoría de los tratamientos para la diabetes se enfocan en la insulina, pero su contraparte, la hormona glucagón que es producida por las células alfa en el páncreas, ha recibido comparativamente poca atención, dice el líder del estudio May-Yun Wang, Ph.D., profesor asistente de medicina en UTSW. El glucagón se une a los receptores de las células del hígado, lo que hace que este órgano secrete glucosa. Algunos estudios recientes han sugerido que agotar el glucagón o bloquear su receptor puede ayudar a los animales de investigación o humanos con diabetes a controlar mejor sus niveles de glucosa. Pero se desconoce cómo ocurre este fenómeno.

Para responder a esta pregunta, Wang y sus colegas, incluido William L. Holland, Ph.D., ex profesor asistente de medicina interna en UTSW que ahora se encuentra en la Universidad de Utah, y Philipp E. Scherer, Ph.D., profesor de medicina interna y biología celular en UTSW y director del Touchstone Center for Diabetes Research de UTSW, utilizó anticuerpos monoclonales (proteínas artificiales que actúan como anticuerpos humanos y ayudan al sistema inmunológico a identificar y neutralizar todo aquello a lo que se unen) contra el receptor de glucagón en modelos de ratón de diabetes.

En un modelo, llamado PANIC-ATTAC (apoptosis de células beta de islotes pancreáticos a través de la activación dirigida de caspasa 8), una mutación genética hace que las células beta mueran selectivamente cuando estos ratones reciben un tratamiento químico. Una vez que se agotaron las células beta de estos animales, los investigadores administraron anticuerpos monoclonales contra el receptor de glucagón. El tratamiento semanal con los anticuerpos redujo sustancialmente el nivel de azúcar en sangre de los roedores, un efecto que continuó incluso semanas después de que cesaron los tratamientos.

Investigaciones posteriores mostraron que el número de células en el páncreas de estos animales aumentó significativamente, incluidas las células beta. Buscando la fuente de este efecto, los investigadores utilizaron una técnica llamada rastreo de linaje para etiquetar sus células alfa. Cuando siguieron estas células alfa a través de rondas de divisiones celulares, encontraron que el tratamiento con anticuerpos monoclonales empujaba a algunas de las poblaciones de células alfa productoras de glucagón a convertirse en células beta productoras de insulina.

Aunque el modelo PANIC-ATTAC comparte la misma pérdida de células beta que ocurre tanto en la diabetes tipo 1 como en la diabetes tipo 2, no tiene el ataque autoinmune que estimula la diabetes tipo 1. Para ver si las células beta podrían recuperarse a través de la conversión de células alfa en estas circunstancias, los investigadores trabajaron con un modelo de ratón diferente llamado ratones diabéticos no obesos (NOD) en los que sus células beta se agotan a través de una reacción autoinmune. Cuando a estos animales se les administraron anticuerpos monoclonales, las células beta regresaron, a pesar de las células inmunes activas.

En un tercer modelo animal que imita más de cerca a un sistema humano, los investigadores inyectaron células alfa y beta humanas en ratones NOD inmunodeficientes, solo las células suficientes para producir suficiente insulina para hacer que los animales estén al límite de la diabetes. Cuando estos ratones recibieron anticuerpos monoclonales contra el receptor de glucagón, sus células beta humanas aumentaron en número, protegiéndolos contra la diabetes, lo que sugiere que este tratamiento podría hacer lo mismo para las personas.

Holland señala que poder impulsar a las células alfa para que se conviertan en células beta podría ser especialmente prometedor para los diabéticos tipo 1. «Incluso después de décadas de un ataque autoinmune a sus células beta, los diabéticos tipo 1 seguirán teniendo abundantes cantidades de células alfa. No son las células del páncreas que mueren», dice. «Si podemos aprovechar esas células alfa y convertirlas en células beta, podría ser un tratamiento viable para cualquier persona con diabetes tipo 1». Ser capaz de producir insulina nativa, agrega Wang, podría tener ventajas significativas sobre las inyecciones y bombas de insulina utilizadas por los diabéticos tipo 1 y tipo 2. Con el tiempo, dice, se podrían probar anticuerpos monoclonales similares en diabéticos en ensayos clínicos.

«A pesar de que los diabéticos tipo 1 y tipo 2 hacen todo lo posible para mantener la glucosa bajo control, fluctúa enormemente a lo largo del día, incluso con la mejor bomba de última generación», dice Wang. «Devolverles sus propias células beta podría ayudar a restaurar una regulación natural mucho mejor, mejorando enormemente la regulación de la glucosa y la calidad de vida». Scherer tiene la Cátedra Distinguida Gifford O. Touchstone, Jr. y Randolph G. Touchstone en Investigación sobre Diabetes y la Cátedra Distinguida Touchstone / West en Investigación sobre Diabetes.

Fuente: https://www.sciencedaily.com

Referencia: Wang MY, Dean ED, Quittner-Strom E, et al. Glucagon blockade restores functional β-cell mass in type 1 diabetic mice and enhances function of human islets. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Mar 2;118(9):e2022142118.