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Los científicos tienen una comprensión cada vez mayor de la obesidad que puede conducir a medicamentos contra la obesidad potencialmente más efectivos, escribieron Angeliki M. Angelidi, MD, PhD y sus colegas, todos de la Escuela de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts, en una nueva revisión publicada el 26 de octubre en Endocrine Reviews. «Si bien actualmente solo hay cinco medicamentos aprobados para el tratamiento a largo plazo de la obesidad en los EEUU», Fentermina / topiramato, orlistat , naltrexona / bupropión, liraglutida y semaglutida», los avances recientes en nuestra comprensión de la fisiopatología de la obesidad han provocado la exploración de varios objetivos farmacológicos prometedores en una amplia gama de sistemas y tejidos», dijo el coautor Matthew J. Belanger, MD.

De estos fármacos con objetivos muy diferentes, los análogos de las hormonas intestinales parecen estar más avanzados en la ruta de desarrollo. Es importante destacar que «a medida que las terapias más seguras y efectivas para la obesidad se abran paso desde el banco hasta la cabecera de la cama, uno de los desafíos e imperativos será garantizar la adopción equitativa de estas terapias a nivel de población para abordar la epidemia de obesidad y sus consecuencias para la salud», enfatizó Belanger en un correo electrónico a Medscape Medical News.

«En última instancia, es de esperar que los avances en nuestra comprensión de la base fisiopatológica y la variación interindividual de la obesidad conduzcan a enfoques multimodales y personalizados para el tratamiento de la obesidad que den como resultado una pérdida de peso segura, eficaz y sostenible, que a su vez, también resultaría en una disminución de la prevalencia de las comorbilidades de la obesidad», concluyen los autores. 

Los fármacos actuales tienen efectos modestos

«La obesidad es la crisis epidémica de nuestro tiempo», que conduce a enfermedades concomitantes graves, como diabetes, enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD), apnea obstructiva del sueño, neoplasias malignas relacionadas con la obesidad y enfermedades cardiovasculares, y reduce significativamente la longitud y la calidad de una persona de la vida, dijo otro de los autores, Christos S. Mantzoros, MD, en un comunicado de prensa de la Endocrine Society. Hasta ahora, las causas genéticas y hormonales de la obesidad y cómo conducen a estas comorbilidades no se conocían bien. «Recientemente hemos comenzado a comprender las causas de la obesidad en los seres humanos», agregó Mantzoros, «que es un gran descubrimiento que ha llevado al diseño de terapias efectivas».

Los medicamentos contra la obesidad disponibles actualmente producen una pérdida de peso promedio de aproximadamente el 3% al 10% del peso corporal total, explican Angelidi y sus colegas, excepto por el agonista del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) aprobado más recientemente, semaglutida, que produce mayor pérdida de peso que se aproxima a la de la cirugía bariátrica. La cirugía bariátrica conduce a una pérdida de peso duradera superior al 25% del peso inicial, «pero no está exenta de riesgos», continúan. «Si bien existen complicaciones perioperatorias y a largo plazo que pueden ocurrir con la cirugía bariátrica, se han tomado muchas medidas para mejorar la seguridad de la cirugía de pérdida de peso», aclaró Belanger, «y sigue siendo una opción adecuada para pacientes con obesidad y masa corporal índice (IMC) ≥ 40 kg/m² o con un IMC ≥ 35 kg/m² en presencia de comorbilidades».

Sin embargo, los avances recientes en los enfoques médicos no invasivos para la obesidad también aumentan la esperanza de que algún día se puedan lograr reducciones sostenibles en el peso corporal del 25% al ​​30%, similar a la observada después de la cirugía bariátrica, mediante terapias no invasivas. Los estudios han demostrado que se requiere una pérdida del 7% al 10% del peso inicial para prevenir la diabetes tipo 2 , escriben los autores, mientras que puede ser necesaria una pérdida de peso del 10% al 15% para abordar las secuelas cardiometabólicas concomitantes u otras enfermedades relacionadas con la obesidad. comorbilidades, como apnea obstructiva del sueño o NAFLD.   «Por lo tanto, el éxito de estos enfoques emergentes deberá evaluarse contra el punto de referencia de estos umbrales de pérdida de peso, así como en el contexto de los datos de monitoreo de seguridad a largo plazo», añaden.

Medicamentos contra la obesidad recetados con poca frecuencia

Un punto que enfatizan los autores de la revisión es que los cinco medicamentos contra la obesidad aprobados actualmente en los Estados Unidos no se recetan ampliamente. «Sabemos que los medicamentos no se recetan comúnmente para el tratamiento de la obesidad», explicó Belanger, posiblemente debido a la falta de eficacia percibida, los posibles efectos secundarios y los costos de bolsillo de los pacientes. «A medida que la obesidad gane más reconocimiento como una enfermedad en lugar de una opción de estilo de vida, y a medida que se disponga de terapias más efectivas», continuó, «esperamos que se establezcan sistemas más sólidos para brindar acceso a tratamientos efectivos para los pacientes».

La semaglutida (Wegovy, Novo Nordisk) tiene un precio de lista de $ 1.350 por un suministro de 4 semanas, anotó Belanger. Los pacientes con seguro privado o seguro a través de la Ley del Cuidado de Salud a Bajo Precio pueden ser elegibles para pagar tan solo $25 por el suministro de un mes, pero no todas las compañías de seguros cubren los medicamentos para la obesidad y, en particular, Medicare no los cubre.  Douglas Langa, vicepresidente ejecutivo de Novo Nordisk North America, señaló recientemente que solo alrededor del 40% de las aseguradoras privadas cubren la liraglutida (Saxenda, Novo Nordisk) para la pérdida de peso (otro agonista de GLP-1 aprobado para la obesidad y predecesor de la semaglutida).   «A medida que se realizan esfuerzos para aumentar la cobertura de seguro de semaglutida», dijo Belanger, «también se debe poner énfasis en lograr la ‘farmacoequidad’, como lo describieron Utibe R. Essien, MD, y sus colegas en un punto de vista reciente de JAMA«.

Los autores de estos puntos de vista señalaron que las personas de grupos minoritarios raciales y étnicos que sufren una carga desproporcionada de enfermedades crónicas tienen menos probabilidades de tener una cobertura de seguro adecuada para medicamentos recetados y otros servicios de salud. Mantzoros dijo: «Las compañías de seguros deben prestar atención a los datos de los estudios y al progreso científico que estamos logrando, y comenzar a cubrir los medicamentos que están y serán aprobados pronto, dado que actualmente solo una pequeña minoría de pacientes con obesidad tiene cobertura para los medicamentos y la atención médica que necesitan». «Sería mucho más rentable cubrir los tratamientos temprano en lugar de esperar a que se desarrollen las comorbilidades y sus complicaciones», enfatizó.

Ensayos de medicamentos que afectan el intestino

La revisión también detalla los posibles agentes de pérdida de peso que se están investigando y que afectan el sistema nervioso central, el sistema gastrointestinal, los riñones, el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo. Y los investigadores también están explorando nuevos sistemas de administración de fármacos, vacunas, modulación del microbioma intestinal y terapia génica. Belanger cree que «los análogos de hormonas intestinales son la clase más prometedora de medicamentos contra la obesidad que se está investigando y los [que tienen] más probabilidades de afectar la práctica clínica durante la próxima década».

La semaglutida, que fue aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EEUU (FDA) en junio como un medicamento inyectable una vez a la semana para la obesidad, redujo el peso corporal en un 15% en los participantes del ensayo STEP junto con la modificación del estilo de vida.  «Varios medicamentos en el horizonte podrían potencialmente proporcionar una pérdida de peso aún mayor al combinar un agonista de GLP-1 con otras hormonas intestinales en formulaciones de agonistas dobles o triples», continuó. Una de las formulaciones duales más prometedoras es la tirzepatida (Eli Lilly), un agonista dual del polipéptido insulinotrópico sintético dependiente de glucosa (GIP) y de GLP-1 que se administra una vez a la semana. El fármaco se está estudiando en el ensayo de fase 3 SURMOUNT-1 en participantes con sobrepeso u obesidad, cuya finalización primaria se estima en abril de 2022.  La cotadutida (MEDIO382, Medimmune / AstraZeneca), un agonista dual del receptor de glucagón y GLP-1, se está investigando en un ensayo de fase 2 en pacientes con obesidad y esteatohepatitis no alcohólica / NAFLD. Está en curso un ensayo de fase 2 de SAR425899 (Sanofi Aventis) en pacientes con sobrepeso / obesidad y diabetes tipo 2. Y se está investigando un análogo de amilina subcutáneo una vez a la semana (AM833, Novo Nordisk) en un ensayo de fase 2 en pacientes con sobrepeso u obesidad.

Ensayos preclínicos «emocionantes»

Mientras tanto, la investigación preliminar en ensayos preclínicos también es alentadora, anotó Belanger. Se está estudiando un análogo del péptido YY en un ensayo preclínico. Además, «se está realizando un trabajo preclínico muy interesante para explorar la terapia génica para la obesidad», dijo. El primer informe de la terapia génica contra la obesidad se remonta a 1996, cuando los ratones con obesidad debido a una mutación genética que provocó una deficiencia de leptina fueron tratados con un adenovirus recombinante que expresaba ADNc de leptina de ratón, administrado por vía intravenosa, continuó Belanger. Ese estudio allanó el camino para una terapia génica más avanzada dirigida a genes relacionados con la obesidad utilizando sistemas de administración de vectores virales, así como portadores de genes no virales. La edición de genes utilizando secuencias repetitivas de ADN, llamadas repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas (CRISPR), también se está explorando en modelos animales, anotó.

Belanger ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. Las divulgaciones para los otros autores se enumeran en el artículo. Endocr Rev . Publicado en Internet el 26 de octubre de 2021.

Fuente: https://www.medscape.com

Referencia: Angelidi AM, Belanger MJ, Kokkinos A. Novel non-invasive approaches to the treatment of obesity: from pharmacotherapy to gene therapy. Endocr Rev. 2021 Oct 26:bnab034.