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Una proteína hepática poco estudiada puede ser responsable de los bien conocidos beneficios del ejercicio sobre el envejecimiento del cerebro, según un nuevo estudio realizado en ratones por científicos de la UC San Francisco Eli y el Centro Edythe Broad de Medicina de Regeneración e Investigación con Células Madre. Los hallazgos podrían conducir a nuevas terapias para conferir los efectos neuroprotectores de la actividad física en personas que no pueden hacer ejercicio debido a limitaciones físicas.

El ejercicio es una de las formas mejor estudiadas y más poderosas de proteger el cerebro del deterioro cognitivo relacionado con la edad y se ha demostrado que mejora la cognición en individuos con riesgo de enfermedad neurodegenerativa como la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal, incluso aquellos con variantes genéticas raras que inevitablemente conducen a la demencia. Pero muchos adultos mayores no pueden hacer ejercicio regularmente debido a limitaciones físicas o discapacidades, y los investigadores han buscado terapias que puedan conferir algunos de los mismos beneficios neurológicos en personas con bajos niveles de actividad física.

El nuevo estudio, publicado el 9 de julio de 2020 en Science, mostró que después del ejercicio de los ratones, sus hígados secretan una proteína llamada Gpld1 en la sangre. Los niveles de esta proteína en la sangre se corresponden con una función cognitiva mejorada en ratones de edad avanzada, y una colaboración con el Centro de Envejecimiento y Memoria de UCSF descubrió que esta enzima también está elevada en la sangre de los humanos mayores que hacen ejercicio regularmente. Pero los investigadores mostraron que el simple aumento de la cantidad de Gpld1 producida por el hígado del ratón podría conferir muchos de los mismos beneficios cerebrales que el ejercicio regular.

“Si hubiera un medicamento que produjera los mismos beneficios cerebrales que el ejercicio, todos lo tomarían. Ahora nuestro estudio sugiere que al menos algunos de estos beneficios podrían estar disponibles algún día en forma de píldora”, dijo el autor principal del estudio, Saul Villeda, Ph. .D., Profesor asistente de la UCSF en los departamentos de Anatomía y de Terapia Física y Ciencia de Rehabilitación.

El laboratorio de Villeda ha demostrado previamente que los factores biológicos presentes en la sangre de ratones jóvenes pueden rejuvenecer el cerebro del ratón envejecido y, por el contrario, los factores en la sangre de los ratones más viejos pueden provocar un deterioro cognitivo prematuro relacionado con la edad en ratones jóvenes.

Estos resultados anteriores llevaron a Alana Horowitz, estudiante de posgrado de laboratorio de Villeda, y al investigador postdoctoral Xuelai Fan, Ph.D., a buscar factores transmitidos por la sangre que también podrían conferir los beneficios del ejercicio, que también se sabe que rejuvenece el envejecimiento del cerebro de una manera similar a lo que se vio en los experimentos de “sangre joven” del laboratorio.

Horowitz y Fan tomaron sangre de ratones viejos que habían hecho ejercicio regularmente durante siete semanas y la administraron a ratones viejos sedentarios. Descubrieron que cuatro semanas de este tratamiento produjeron mejoras dramáticas en el aprendizaje y la memoria en los ratones mayores, similar a lo que se observó en los ratones que habían hecho ejercicio regularmente. Cuando examinaron los cerebros de los animales, encontraron evidencia de una mayor producción de nuevas neuronas en la región conocida como hipocampo, un indicador bien documentado de los beneficios rejuvenecedores del ejercicio.

Para descubrir qué factores biológicos específicos en la sangre podrían estar detrás de estos efectos, Horowitz, Fan y sus colegas midieron las cantidades de diferentes proteínas solubles en la sangre de ratones activos versus sedentarios. Identificaron 30 proteínas candidatas, 19 de las cuales, para su sorpresa, se derivaron predominantemente del hígado y muchas de las cuales se habían relacionado previamente con funciones para controlar el metabolismo del cuerpo. Dos de estas proteínas, Gpld1 y Pon1, se destacaron como particularmente importantes para los procesos metabólicos, y los investigadores eligieron estudiar Gpld1 con más detalle porque pocos estudios previos habían investigado su función.

“Pensamos que si la proteína ya hubiera sido investigada a fondo, alguien habría tropezado con este efecto”, dijo Villeda. “Me gusta decir que si vas a arriesgarte al explorar algo nuevo, ¡también podrías ir a lo grande!” El equipo descubrió que Gpld1 aumenta en la circulación sanguínea de los ratones después del ejercicio, y que los niveles de Gpld1 se correlacionan estrechamente con las mejoras en el rendimiento cognitivo de los animales. El análisis de los datos humanos recopilados como parte del estudio de la Red de Envejecimiento Hillblom del Centro de Memoria y Envejecimiento UCSF mostró que Gpld1 también está elevado en la sangre de adultos mayores sanos y activos en comparación con los ancianos menos activos.

Para probar si el Gpld1 en sí mismo podría generar los beneficios observados del ejercicio, los investigadores utilizaron la ingeniería genética para obligar a los hígados de ratones viejos para que produzcan en exceso Gpld1, luego midieron el rendimiento de los animales en múltiples pruebas que miden varios aspectos de la cognición y la memoria. Para su sorpresa, tres semanas de tratamiento produjeron efectos similares a seis semanas de ejercicio regular, junto con aumentos dramáticos en el crecimiento de nuevas neuronas en el hipocampo.

“Para ser honesto, no esperaba tener éxito en encontrar una sola molécula que pudiera explicar tantos de los beneficios del ejercicio en el cerebro. Parecía más probable que el ejercicio ejerciera muchos efectos pequeños y sutiles que se suman a un gran beneficio, pero que sería difícil de aislar”. Dijo Villeda. “Cuando vi estos datos, me quedé completamente anonadado”.

“A través de esta proteína, el hígado responde a la actividad física y le dice al viejo cerebro que se vuelva joven”, agregó Villeda. “Este es un ejemplo notable de comunicación de hígado a cerebro que, hasta donde sabemos, nadie sabía que existía. Me hace preguntarme qué más nos hemos estado perdiendo en neurociencia al ignorar en gran medida los efectos dramáticos que otros órganos podrían tener sobre el cerebro y viceversa”.

Otros experimentos de laboratorio han demostrado que Gpld1 producido por el hígado no pasa a través de la llamada barrera hematoencefálica, que protege al cerebro de agentes tóxicos o infecciosos en la sangre. En cambio, la proteína parece ejercer sus efectos en el cerebro a través de vías que reducen la inflamación y la coagulación de la sangre en todo el cuerpo. Se sabe que tanto la coagulación sanguínea como la inflamación aumentan con la edad y se han relacionado con la demencia y el deterioro cognitivo relacionado con la edad.

El laboratorio ahora está trabajando para comprender mejor cómo Gpld1 interactúa con otros sistemas de señalización bioquímica para producir sus efectos estimulantes del cerebro, con la esperanza de identificar objetivos específicos para la terapéutica que algún día podrían conferir muchos de los beneficios protectores del ejercicio para el envejecimiento del cerebro.

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia:  Horowitz AM, Fan X,  Bieri G, et al.  Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain. Science 2020;369:167-173.