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Un nuevo estudio sugiere que la infección por SARS-CoV-2 puede estar relacionada con la aparición de diabetes, a través de la infección de las células beta de los islotes pancreáticos, que producen insulina. Esto podría explicar por qué los niveles altos de glucosa son más comunes en COVID-19 agudo, incluso en individuos que no se sabía que eran diabéticos en el pasado. El estudio fue publicado en el servidor de preimpresión medRxiv * en julio de 2020.

Tropismo de virus y receptores de tejido

Los virus atacan tejidos específicos del huésped debido a la presencia de receptores virales en las células de dichos tejidos. Se sabe que el virus SARS-CoV-2, que causa enfermedad pulmonar grave y muerte en una minoría significativa de casos, se une a través de su glicoproteína de pico de envoltura al receptor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) 2 en la célula huésped humana. Esta interacción es, por lo tanto, clave para la entrada, replicación y propagación del virus.

Mientras que el virus ataca principalmente el epitelio de las vías respiratorias y las células alveolares, otros tejidos también muestran expresión de ACE2. Investigaciones anteriores muestran que la gravedad de la enfermedad aumenta con la edad avanzada y en pacientes que ya tienen enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o diabetes, que pueden acompañar a cualquiera de las otras dos afecciones. Los investigadores han notado una relación bidireccional entre COVID-19 y la diabetes.

Azúcar en la sangre y COVID-19 severo

Anteriormente, se demostró que un control deficiente del azúcar en la sangre aumenta el riesgo de COVID-19 grave. Los niveles altos de glucosa en sangre, a menudo vistos en la diabetes, junto con una disminución en el control glicémico con el inicio de la infección, causan un mayor nivel de inflamación, una función de coagulación deteriorada y dificultad para respirar. En general, esto empeora el pronóstico. Sin embargo, los pacientes ingresados ​​con infección a menudo tienen un nivel alto de azúcar en la sangre al ingreso, independientemente de si ya eran diabéticos. Esto refleja hallazgos anteriores en el brote de SARS en 2003 y apunta a un posible vínculo entre la infección y la diabetes de nuevo comienzo.

El estudio: expresión de ACE2 en el páncreas humano

El presente estudio tuvo como objetivo estudiar la expresión de ACE2 en las células del páncreas humano, de individuos no diabéticos, así como en un tipo de células que producen insulina, las EndoC-βH1. Encontraron tres tipos de células que expresan este receptor. Una son las células endoteliales o pericitos que se encuentran en lóbulos específicos del páncreas, pero no en todos. Este hallazgo es significativo ya que confirma la aparición de fuga vascular e inflamación endotelial en múltiples órganos infectados con el virus. Esto promueve la propagación de la inflamación temprana localizada en un órgano y luego conduce al empeoramiento de las respuestas inmunes.

El estudio respalda la posibilidad de daño local a los vasos sanguíneos junto con inflamación resultante de la infección viral de las células pericíticas o endoteliales que expresan ACE2. Se encontraron algunas células positivas para ACE2 en los conductos pancreáticos.

Expresión de ACE2 en células β

Los islotes pancreáticos también se tiñeron positivamente, y se ubicó un subconjunto de células de islotes en el parénquima. Utilizando la inmunofluorescencia, descubrieron que los receptores se ubicaban preferentemente en las células β que secretan insulina. La tinción de las células β se observó de manera uniforme en todas las muestras pancreáticas de los mismos casos individuales y diferentes.

La transcripción del ARNm de ACE2 también se encontró en islotes pancreáticos humanos en el mismo subconjunto de células β. Esto confirma la presencia de la proteína dentro de las células β. En resumen, el estudio actual indica la presencia del receptor en las células β, haciéndolos sensibles a la infección. Esto concuerda con informes recientes de infección in vitro de células de islotes pancreáticos humanos por el virus.

ACE2 encontrado en ubicaciones subcelulares

Los investigadores encontraron que la tinción de ACE2 estaba dentro de los compartimentos subcelulares. Las posibles explicaciones para esto incluyen el movimiento de ACE2 al interior de las células a través de endosomas o lisosomas después de la activación; gránulos de insulina que llevan las moléculas de ACE2 a la membrana celular; o la detección de ACE2 soluble después de la secreción, después de la liberación mediada por la proteasa del transportador. Esto permitiría la presencia de ACE2 en diferentes compartimentos de la célula, especialmente porque el virus mismo ingresa a las células huésped a través de endosomas o lisosomas.

Nivel ACE2 más alto en presencia de inflamación

Los investigadores encontraron que bajo condiciones de estrés, como parámetros metabólicos anormales o inflamación, la expresión de ACE2 estaba alterada. Si bien la exposición a ciertos ácidos grasos tóxicos no logró producir un cambio significativo, las células β expuestas a una mezcla de citoquinas que se encuentran en los diabéticos, incluidos IL-1β-IFNγ y TNFα, mostraron un aumento en los niveles de ACE2.

El ARNm de ACE2 se incrementó más de 12 veces en presencia de estrés en comparación con los controles. El aumento de la expresión de ACE2 se confirmó utilizando múltiples métodos para medir el contenido de proteína de ACE2 y los datos de secuenciación de ARN.

Cuando se añadió IL-1β + IFNγ o con IFNα al cultivo celular de células EndoC-βH1, el ARNm de ACE2 aumentó 25 y 55 veces, respectivamente. Los islotes pancreáticos humanos también mostraron el mismo patrón de expresión, pero a una décima parte del aumento. En general, los investigadores descubrieron que ACE2 está regulado positivamente cuando las células EndoC-βH1 o los islotes pancreáticos humanos están expuestos a cualquiera de estas citoquinas.

Trascendencia

En el paciente prediabético, el alto nivel de demanda metabólica y el mayor nivel de inflamación pueden hacer que aumente el nivel de expresión de ACE2 en las células β. Esto permite la infección por el virus, lo que aumenta la cantidad y la velocidad de la pérdida de células β. Se requiere más investigación para determinar si el virus se dirige a estas células y si esto puede conducir a diabetes autoinmune en el futuro.

El estudio muestra que un conjunto de células β en el páncreas humano expresa ACE2 y, por lo tanto, es vulnerable a la infección por SARS-CoV-2. En general, cuando estas células y las células de los islotes pancreáticos humanos están expuestas a las citoquinas liberadas durante la inflamación, se mejora la expresión de ACE2. “Nuestros datos sugieren que puede haber un posible vínculo entre la infección por SARS-CoV-2 y la diabetes de nueva aparición, lo que merece una mayor investigación basada en el seguimiento a largo plazo de los pacientes recuperados de la enfermedad de Covid-19.»

Fuente: https://www.news-medical.net

Referencia: Fignani, D, Licata G, Brusco N, et al.  SARS-CoV-2 receptor Angiotensin I-converting Enzyme type 2 is expressed in human pancreatic islet β-cells and is upregulated by inflammatory stress. 2020 bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.23.208041.