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El cerebro juega un papel importante en el control de nuestros niveles de glucosa en sangre. En los diabéticos tipo 2, este control cerebral del metabolismo de la glucosa es a menudo disfuncional. Hasta ahora, los componentes genéticos de este fenómeno siguen siendo esquivos. Un grupo de científicos de Helmholtz Zentrum München y el Centro Alemán de Investigación de la Diabetes (DZD) han demostrado en el Journal of Clinical Investigations que en los hombres una variante genética del gen DUSP8 puede aumentar el riesgo de diabetes tipo 2 al afectar la respuesta cerebral a la hormona insulina.

La insulina es una hormona pancreática que controla nuestros niveles de azúcar en sangre. La insulina no solo estimula la captación de glucosa de la sangre hacia los tejidos periféricos, sino que también actúa sobre el cerebro, específicamente el hipotálamo, para controlar el metabolismo de la glucosa y la energía. En sujetos obesos, la insulina pierde parte de su actividad debido a la activación de la señalización inflamatoria y un posterior deterioro de la respuesta celular aguas abajo del receptor de insulina. 

Este fenómeno, denominado resistencia a la insulina, es un sello importante en el desarrollo de la diabetes tipo 2, pero hasta la fecha aún no se ha entendido completamente. Estudios recientes de asociación de genoma completo (GWAS) identificaron DUSP8 como gen de riesgo de diabetes tipo 2. Ahora, los científicos han investigado cómo la proteína Dusp8 (fosfatasa 8 de especificidad dual), que está codificada por el gen DUSP8, regula la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina .

La variante genética del gen DUSP8 aumenta el riesgo de diabetes tipo 2

“Se demostró que los portadores de una variante genética del gen DUSP8 tienen un riesgo moderadamente mayor de diabetes tipo 2, pero se desconoce la importancia funcional de Dusp8 para la etiología de la enfermedad”, explica la Dra. Sonja C. Schriever, autora principal del estudio. “Al combinar modelos celulares, ratones con pérdida y ganancia de función Dusp8  e imagen de resonancia magnética funcional  (fMRI) de humanos con variantes genéticas en el gen DUSP8, ahora exponemos un papel específico de la proteína Dusp8 como guardián de la tolerancia sistémica a la glucosa y la sensibilidad a la insulina hipotalámica”, agrega su colega y autor principal, el Dr. Paul Pfluger. En el marco del Centro Alemán para la Investigación de la Diabetes (DZD), ambos científicos formaron un equipo de biólogos, epidemiólogos y clínicos que pudo desentrañar los mecanismos moleculares que vinculan a Dusp8 con el desarrollo de la diabetes tipo 2.

La proteína Dusp8 tiene efectos reguladores sobre la sensibilidad a la insulina hipotalámica

La proteína Dusp8 tiene un efecto regulador sobre los procesos inflamatorios en el hipotálamo y en el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). Parece proteger al organismo contra la hiperactivación de la señalización inflamatoria y la alteración de la sensibilidad a la insulina en el hipotálamo. Los científicos pudieron demostrar que la deleción del gen Dusp8 en ratones machos, pero no en hembras, aumentaba la inflamación hipotalámica, afectaba la retroalimentación del eje HPA y aumentaba los niveles de la hormona del estrés basal, lo que agravaba la sensibilidad a la insulina. El papel específico del sexo de Dusp8 murino fue consistente con los datos de resonancia magnética funcional en voluntarios humanos que revelaron una sensibilidad a la insulina hipotalámica reducida en hombres, pero no en mujeres, portadores de la variante de riesgo de diabetes tipo 2 DUSP8.

“Desentrañar los procesos multisistémicos que impulsan la sensibilidad a la insulina hipotalámica alterada en los modelos de ratón fue un paso importante para comprender los fundamentos mecánicos del gen de riesgo de diabetes tipo 2 DUSP8”, concluye Schriever. En estudios futuros, los investigadores quieren investigar el efecto de la acción de la insulina central y la variante de riesgo de diabetes tipo 2 DUSP8 en el eje hipotalámico-pituitario-adrenal en sujetos humanos con o sin DM2.

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia: Schriever SC, Kabra DG, Pfuhlmann K, et al. Type 2 diabetes risk gene Dusp8 regulates hypothalamic Jnk signaling and insulin sensitivity. J Clin Invest. 2020 Aug 11;136363.