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El medicamento para la diabetes metformina, derivado de una planta liliácea que se ha utilizado con fines medicinales durante más de mil años, se ha recetado a cientos de millones de personas en todo el mundo como el tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2. Sin embargo, los científicos no comprenden completamente cómo el fármaco es tan eficaz para controlar la glucosa en sangre.

Ahora, los investigadores del Instituto Salk han demostrado la importancia de enzimas específicas en el cuerpo para la función de la metformina. Además, el nuevo trabajo mostró que las mismas proteínas, reguladas por la metformina, controlaban los aspectos de la inflamación en los ratones, algo para lo que no se suele recetar el fármaco. Además de aclarar cómo funciona la metformina, la investigación, que apareció en la revista Genes & Development el 10 de septiembre de 2020, tiene relevancia para muchas otras enfermedades inflamatorias .

“Estos hallazgos nos permiten profundizar en lo que está haciendo la metformina a nivel molecular”, dice Reuben Shaw, profesor del Laboratorio de Biología Celular y Molecular de Salk y autor principal del nuevo artículo. “Esta comprensión más detallada del fármaco es importante porque existe un interés creciente en apuntar a estas vías no solo para la diabetes, sino también para las enfermedades inmunitarias y el cáncer”.

Los investigadores han sabido durante 20 años que la metformina activa un interruptor maestro metabólico, una proteína llamada AMPK, que conserva la energía de una célula en condiciones de bajos nutrientes y que se activa naturalmente en el cuerpo después del ejercicio. Hace doce años, Shaw descubrió que en las células sanas, AMPK inicia un efecto en cascada, regulando dos proteínas llamadas Raptor y TSC2, lo que resulta en un bloqueo del complejo proteico central procrecimiento llamado mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1). Estos hallazgos ayudaron a explicar la capacidad de la metformina para inhibir el crecimiento de células tumorales, un área de investigación que comenzó a generar entusiasmo después de que Shaw y otros conectaron AMPK con un gen de cáncer genuino a principios de la década de 2000.

Pero en los años intermedios, se han descubierto muchas proteínas y vías adicionales que regula la metformina, lo que cuestiona cuáles de los objetivos de la metformina son más importantes para las diferentes consecuencias beneficiosas del tratamiento con ella. De hecho, la metformina está entrando actualmente en ensayos clínicos en los Estados Unidos como un tratamiento antienvejecimiento general porque sus efectos están bien establecidos en millones de pacientes y sus efectos secundarios son mínimos. Pero aún se desconoce si AMPK o sus objetivos, Raptor o TSC2, son importantes para los diferentes efectos de la metformina.

En el nuevo trabajo, en ratones, Shaw y sus colegas desconectaron genéticamente la proteína maestra, AMPK, de las otras proteínas, por lo que no pudieron recibir señales de AMPK, pero pudieron funcionar normalmente y recibir información de otras proteínas.

Cuando estos ratones se sometieron a una dieta alta en grasas que desencadenó la diabetes y luego se trataron con metformina, el medicamento ya no tuvo los mismos efectos en las células del hígado que en los animales normalmente diabéticos, lo que sugiere que la comunicación entre AMPK y mTORC1 es crucial para que la metformina trabaje.

Al observar los genes regulados en el hígado, los investigadores encontraron que cuando AMPK no podía comunicarse con Raptor o TSC2, el efecto de la metformina en cientos de genes estaba bloqueado. Algunos de estos genes estaban relacionados con el metabolismo de los lípidos (grasas), lo que ayuda a explicar algunos de los efectos beneficiosos de la metformina. Pero, sorprendentemente, muchos otros se relacionaron con la inflamación. La metformina, mostraron los datos genéticos, normalmente activaba vías antiinflamatorias y estos efectos requerían AMPK, TSC2 y Raptor.

“No buscamos un papel en la inflamación, por lo que fue sorprendente que surgiera con tanta fuerza”, dice la becaria postdoctoral de Salk y primera autora Jeanine Van Nostrand. Las personas que sufren de obesidad y diabetes a menudo presentan inflamación crónica, lo que conduce a un aumento de peso adicional y otras enfermedades, como enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares. Por lo tanto, identificar un papel importante para la metformina y la interrelación entre AMPK y mTORC1 en el control tanto de la glucosa en sangre como de la inflamación revela cómo la metformina puede tratar las enfermedades metabólicas por múltiples medios.

La metformina y el ejercicio obtienen resultados beneficiosos similares, y la investigación ha demostrado anteriormente que la AMPK ayuda a mediar algunos de los efectos positivos del ejercicio en el cuerpo, por lo que, entre otras preguntas, Shaw y Van Nostrand están interesados ​​en explorar si Raptor y TSC2 están involucrados también en los muchos los efectos beneficiosos del ejercicio.

“Si encender AMPK y apagar mTORC1 son responsables de algunos de los beneficios sistémicos del ejercicio, eso significa que podríamos imitar mejor esto con nuevas terapias diseñadas para imitar algunos de esos efectos”, dice Shaw, quien posee el título William R Silla Brody.

Mientras tanto, los nuevos datos sugieren que los investigadores deberían estudiar el uso potencial de metformina en enfermedades inflamatorias, en particular aquellas que involucran inflamación hepática. Los hallazgos también apuntan a AMPK, Raptor y TSC2 de manera más amplia como objetivos potenciales en afecciones inflamatorias, lo que sugiere la necesidad de una investigación más profunda de la metformina, así como de los nuevos agonistas de AMPK e inhibidores de mTOR, dicen los investigadores.

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia: Van Nostrand JL,  Hellberg K, Luo EC, et al. AMPK regulation of Raptor and TSC2 mediate metformin effects on transcriptional control of anabolism and inflammation. Genes Dev. Published in Advance September 10, 2020.