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Los inmunólogos de UT Southwestern han descubierto un evento patogénico clave provocado por la obesidad que puede desencadenar formas graves de enfermedad del hígado graso no alcohólico y una posible insuficiencia hepática. El hallazgo, publicado en Immunity, podría allanar el camino para el desarrollo de terapias para tratar la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

El equipo dirigido por Zhenyu Zhong, Ph.D., y Shuang Liang, Ph.D., Profesores Asistentes de Inmunología, reveló que la obesidad persistente puede dañar un receptor de macrófagos, llamado TREM2, lo que deshabilita una función crítica que de otro modo mantiene la inflamación del hígado en controlar. El desequilibrio luego alimenta la inflamación crónica del hígado para permitir el desarrollo de NASH. NASH es una forma agresiva de enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), un espectro de trastornos hepáticos crónicos que comienzan como un hígado graso benigno pero pueden progresar a etapas más avanzadas de la enfermedad, como NASH, cirrosis e incluso carcinoma hepatocelular (CHC), la forma dominante de cáncer primario de hígado. Los mecanismos moleculares subyacentes que hacen que la enfermedad del hígado graso progrese a NASH y más allá han eludido a los investigadores, creando obstáculos significativos para el desarrollo de terapias efectivas.

Cerrando esta brecha de conocimiento, los Dres. Zhong y Liang descubrieron que la obesidad dietética aumenta la expresión de TREM2 en los macrófagos que se infiltran en el hígado, una población crítica de células inmunitarias responsables de eliminar los hepatocitos dañados por los lípidos. “La eliminación de estas células dañadas por parte de los macrófagos (un proceso también conocido como eferocitosis) es clave para mantener el silencio inmunológico del hígado en el hígado graso para prevenir la inflamación crónica y la EHNA”, dijo el Dr. Liang. Tras examinar la expresión de TREM2 durante el desarrollo de NASH, los investigadores encontraron inesperadamente que la obesidad persistente afectaba significativamente la eliminación de hepatocitos dañados por lípidos dependiente de macrófagos al inducir la escisión e inactivación de TREM2.

Descubrimos que dos citoquinas proinflamatorias, TNF e IL-1β, activan una proteinasa llamada ADAM17 en macrófagos que a su vez escinde e inactiva TREM2. Esto conduce a una acumulación aberrante de hepatocitos moribundos cargados de lípidos en el hígado, donde causan una inflamación hepática crónica y el posterior desarrollo de NASH. Razonamos que bloquear la escisión de TREM2 para restaurar la capacidad de los macrófagos para eliminar los hepatocitos dañados por lípidos tiene un gran potencial para tratar la EHNA”, señaló el Dr. Zhenyu Zhong, Ph.D., miembro del Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center y del Cancer Prevention and Research Institute of Texas Scholar en Cancer Research en UT Southwestern Además, descubrieron que el producto escindido, el TREM2 soluble (sTREM2), cuya abundancia aumenta drásticamente en la circulación de ratones y pacientes portadores de NASH, puede servir como un biomarcador no invasivo para NASH.

El Zhong Lab se centra en comprender los mecanismos moleculares fundamentales mediante los cuales se establece la inflamación crónica del hígado. “Con la epidemia de obesidad sin precedentes, la EHNA se ha convertido en un importante trastorno hepático crónico, que afecta aproximadamente al 3%-5% de la población mundial”, dijo el Dr. Zhong, miembro de la División de Ciencias Básicas de la Escuela de Graduados en Ciencias Biomédicas de UT Southwestern. “Al implementar una combinación de herramientas bioquímicas, genéticas, moleculares, inmunológicas, de imágenes e histoquímicas, así como análisis ómicos de una sola célula, nuestro objetivo final es revelar los mecanismos moleculares fundamentales que subyacen a la inflamación crónica del hígado y explorar si tal y explorar si tales ideas mecanicistas novedosas podrían aplicarse para beneficiar la reparación y regeneración del hígado después de una lesión, evitando así la progresión de NAFLD a NASH y HCC.

Otros investigadores de UTSW que contribuyeron al estudio son Xiaochen Wang, Chuanli Zhou, Danhui Liu, Naoto Fujiwara, Naoto Kubota, Arielle Click, Polly Henderson, Janiece Vancil, Cesia Ammi Marquez y Yujin Hoshida. Este estudio fue apoyado por subvenciones de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas, el Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas y los Institutos Nacionales de Salud. El apoyo adicional incluyó soporte computacional de la instalación de supercomputación BioHPC en el Departamento de Bioinformática de Lyda Hill en UT Southwestern, la instalación central de citometría de flujo de UTSW y el premio Circle of Friends de UTSW en investigación del cáncer, entre otros.

Fuente: https://www.news-medical.net

Referencia: Wang X, He Q, Zhou C, et al. Prolonged hypernutrition impairs TREM2-dependent efferocytosis to license chronic liver inflammation and NASH development. Immunity. 2022 Dec 9:S1074-7613(22)00603-3.