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Un equipo de científicos del laboratorio de Isha Jain en los Institutos Gladstone mostró cómo los niveles de oxígeno crónicamente bajos, como los que se experimentan a 4.500 metros de altura, modifican la forma en que los ratones queman azúcares y grasas.

En comparación con aquellos de nosotros que vivimos al nivel del mar, los 2 millones de personas en todo el mundo que viven por encima de los 4.500 metros (o 14.764 pies) de altura, aproximadamente la altura del Monte Rainier, el Monte Whitney y muchos picos de Colorado y Alaska, tienen tasas más bajas de enfermedades metabólicas tales como diabetes, enfermedad arterial coronaria, hipercolesterolemia y obesidad. Ahora, los investigadores de los Institutos Gladstone han arrojado luz sobre este fenómeno. Mostraron cómo los niveles de oxígeno crónicamente bajos, como los que se experimentan a gran altura, modifican la forma en que los ratones queman azúcares y grasas. El trabajo, publicado en la revista Cell Metabolism, no solo ayuda a explicar las diferencias metabólicas de las personas que viven a gran altura, sino que también podría conducir a nuevos tratamientos para enfermedades metabólicas.

“Cuando un organismo está expuesto a niveles crónicamente bajos de oxígeno, descubrimos que diferentes órganos reorganizan sus fuentes de combustible y sus vías de producción de energía de varias maneras”, dice la investigadora asistente de Gladstone Isha Jain, Ph.D., autora principal del nuevo estudiar. “Esperamos que estos hallazgos nos ayuden a identificar cambios metabólicos que podrían ser beneficiosos para el metabolismo incluso fuera de entornos con poco oxígeno”.

Imitando la vida a gran altura

Alrededor del nivel del mar, donde vive un tercio de la población mundial, el oxígeno constituye aproximadamente el 21% del aire que respiramos. Pero las personas que viven por encima de los 4.500 metros, donde el oxígeno constituye solo el 11% del aire, pueden adaptarse a la escasez de oxígeno, conocida como hipoxia, y prosperar. Los investigadores que estudian el impacto de la hipoxia generalmente han llevado a cabo su investigación en células aisladas o dentro de tumores cancerosos, que a menudo carecen de oxígeno. El grupo de Jain quería una mirada más matizada sobre cómo la hipoxia a largo plazo afecta a los órganos de todo el cuerpo. “Queríamos perfilar los cambios metabólicos que tienen lugar cuando un organismo se adapta a la hipoxia”, dice Ayush Midha, estudiante de posgrado en el laboratorio de Jain y primer autor del nuevo artículo. “Pensamos que esto podría proporcionar una idea de cómo esa adaptación protege contra las enfermedades metabólicas”.

Midha, Jain y sus colegas en Gladstone y UC San Francisco (UCSF) alojaron ratones adultos en cámaras de presión que contenían 21%, 11% u 8% de oxígeno, niveles en los que tanto los humanos como los ratones pueden sobrevivir. Durante 3 semanas, observaron el comportamiento de los animales, monitorearon su temperatura, niveles de dióxido de carbono y glucosa en sangre, y utilizaron tomografías por emisión de positrones (PET) para estudiar cómo los diferentes órganos consumían nutrientes.

Redistribución de combustible

En los primeros días de hipoxia, los ratones que vivían con un 11 u 8% de oxígeno se movían menos y pasaban horas completamente inmóviles. Sin embargo, al final de la tercera semana, sus patrones de movimiento habían vuelto a la normalidad. De manera similar, los niveles de dióxido de carbono en la sangre, que disminuyen cuando los ratones o los humanos respiran más rápido para tratar de obtener más oxígeno, inicialmente disminuyeron pero volvieron a los niveles normales al final de las 3 semanas. El metabolismo de los animales, sin embargo, parecía más permanentemente alterado por la hipoxia. Para los animales alojados dentro de las jaulas hipóxicas, los niveles de glucosa en sangre y el peso corporal disminuyeron y ninguno volvió a los niveles previos a la hipoxia. En general, estos cambios más duraderos reflejan lo que se ha visto en humanos que viven a gran altura. Cuando los investigadores analizaron las tomografías PET de cada órgano, también descubrieron cambios duraderos. Para metabolizar los ácidos grasos (los componentes básicos de las grasas) y los aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas), el cuerpo necesita altos niveles de oxígeno, mientras que se requiere menos oxígeno para metabolizar la glucosa del azúcar. En la mayoría de los órganos, la hipoxia provocó un aumento del metabolismo de la glucosa, una respuesta esperada a la escasez de oxígeno. Pero los científicos encontraron que en la grasa parda y el músculo esquelético, dos órganos ya conocidos por sus altos niveles de metabolismo de la glucosa, los niveles de consumo de glucosa disminuyeron.

“Antes de este estudio, la suposición en el campo era que en condiciones hipóxicas, el metabolismo de todo el cuerpo se vuelve más eficiente en el uso de oxígeno, lo que significa que quema más glucosa y menos ácidos grasos y aminoácidos”, dice Jain, quien también es profesor asistente en el Departamento de Bioquímica de la UCSF. “Demostramos que, si bien algunos órganos consumen más glucosa, otros se convierten en ahorradores de glucosa”. En retrospectiva, Jain dice que la observación tiene sentido; las células aisladas previamente estudiadas no necesitan hacer concesiones para ahorrar glucosa, mientras que un animal entero, para sobrevivir, sí lo hace. Los efectos duraderos de la hipoxia a largo plazo observados en los ratones (menor peso corporal y niveles de glucosa) están asociados con un menor riesgo de enfermedades en los seres humanos, incluida la enfermedad cardiovascular. Comprender cómo la hipoxia contribuye a estos cambios podría conducir a nuevos medicamentos que imiten estos efectos beneficiosos.

Con ese objetivo en mente, el grupo de Jain espera dar seguimiento a este trabajo con estudios que analicen aún más de cerca cómo los tipos de células individuales y los niveles de moléculas de señalización cambian de diferentes maneras con la hipoxia. Tal investigación podría apuntar hacia formas de imitar los efectos metabólicos protectores de la hipoxia con medicamentos o viajes a gran altitud. “Ya vemos atletas que van a entrenar en altura para mejorar su rendimiento deportivo; tal vez en el futuro, comencemos a recomendar que las personas pasen tiempo en altura por otras razones de salud”, dice Midha.

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia: Midha AD, Zhou Y, Queliconi BB, et al. Organ-specific fuel rewiring in acute and chronic hypoxia redistributes glucose and fatty acid metabolism. Cell Metabolism 2023;35:504-516.