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Los estudios en ratones sugieren que la ruta bioquímica utilizada por el fármaco setmelanotida se comporta de manera diferente en personas que carecen de un déficit genético, hallazgos que arrojan dudas sobre las aplicaciones generalizadas y se hacen eco de la exageración y la decepción final de los tratamientos relacionados con la leptina perseguidos en la década de 1990.

El fármaco contra la obesidad semaglutida (vendido como Ozempic y Wegovy) ha atraído titulares y seguidores devotos que han perdido cantidades significativas de peso. Pero la droga puede tener efectos secundarios. Los investigadores continúan investigando varios otros receptores y vías para posibles terapias contra la obesidad, hasta ahora con resultados mixtos. Estos incluyen el fármaco setmelanotida (vendido como Imcivree), que la FDA aprobó por primera vez en 2020, pero actualmente solo está disponible para personas con ciertas afecciones genéticas. Buscando expandir el mercado de tales medicamentos, las compañías farmacéuticas han estado buscando una manera de usarlos para combatir la obesidad en la población general.

Un nuevo estudio ahora muestra por qué esos esfuerzos han sido frustrados hasta ahora: la vía bioquímica involucrada probablemente no se comporte de la misma manera en personas sin el déficit genético, hallazgos que hacen eco de la exageración y la decepción final de los tratamientos relacionados con la leptina perseguidos en la década de 1990.

El trabajo, publicado en Nature Communications, se centra en una forma bien caracterizada en la que neuronas específicas en el hipotálamo del cerebro controlan el apetito y, por lo tanto, mantienen un peso saludable mediante la manipulación de células que producen o reciben proteínas de señalización llamadas melanocortinas. Cuando el peso corporal es demasiado bajo, estas neuronas reducen la expresión de un receptor de melanocortina específico llamado MC4R y la hormona proopiomelanocortina (POMC), para aumentar el apetito y estimular el aumento de peso.

Las variaciones genéticas en esta vía pueden producir niveles inusualmente bajos o disfunción de los receptores MC4R y desencadenar la sobrealimentación y la obesidad. Setmelanotida aumenta la actividad del MC4R, lo que evita que las personas sientan hambre y les hace comer menos. Pero para las personas que carecen de los defectos genéticos, la administración del mismo fármaco y, por lo tanto, el aumento de la actividad de MC4R, no frena el apetito de la misma manera. “Es asombroso que todos estos medicamentos hayan fallado. Así que estaba haciendo la pregunta: ¿Este modelo es correcto o no? dice el coautor Qingchun Tong, neurobiólogo de la Universidad de Texas en Houston . “Y llegamos a la conclusión de que el camino está sesgado”.

En otras palabras, los efectos de inhibir y estimular la expresión o actividad del MC4R son opuestos pero no iguales. La inhibición impulsa el aumento del apetito. Pero en la población general, la sobreexpresión del receptor (y de POMC) no parece disminuir el apetito. Es un efecto unidireccional, o lo que los biólogos llaman un camino asimétrico. Estos son los primeros resultados experimentales que muestran esta asimetría, dice Tong. Estudios previos, generalmente en ratones, aumentaron artificialmente la expresión de MC4R y POMC durante solo unas pocas horas como máximo. Para realizar pruebas a más largo plazo, el equipo de Tong usó ratones genéticamente modificados para sobreexpresar de manera constante MC4R y POMC en células cerebrales relevantes. También trabajaron con ratones modificados para inhibir la producción de estas proteínas, imitando así algunas causas genéticas de la obesidad.

Como era de esperar, los ratones con niveles inhibidos de MC4R y POMC mostraron un aumento del apetito y se volvieron severamente obesos después de diez semanas. Pero los ratones con una mayor expresión de MC4R y POMC no mostraron ninguna reducción en la ingesta de alimentos ni pérdida de peso después del mismo período de tiempo. “Creo que este es en realidad un documento realmente importante. Lo había leído y se lo había enviado a todos en mi laboratorio”, dice Bradford Lowell, quien trabaja en la base neural para el hambre en el Centro Médico Beth Israel Deaconess en Boston, MA. “Realmente se relaciona con un problema o problemas de larga data en el campo”.

Los resultados de los nuevos experimentos con ratones reflejan lo que los investigadores habían visto previamente con la hormona leptina, dice Lowell. Las pruebas realizadas en la década de 1990 mostraron que los ratones que no podían producir leptina se volvían obesos, y que darles leptina volvía a controlar su peso. La cobertura mediática inicial de ese trabajo provocó una oleada de especulaciones de que la leptina podría conducir a un fármaco maravilloso para la obesidad. “Pronto se dio cuenta de que cuando se administra leptina a personas que no tienen una mutación en el gen de la leptina, casi no se obtiene ningún efecto”, dice Lowell.

La fuente de esta asimetría no está clara, dice. Pero probablemente se relacione con los peligros relativos de tener bajo peso o sobrepeso durante la historia evolutiva. “La grasa corporal baja era un problema común y mortal. Entonces, cuando las reservas de grasa corporal bajan, el cerebro hace mucho para proteger al individuo y para que las reservas de grasa corporal vuelvan a la normalidad”, dice. La grasa corporal baja provoca un hambre intensa y una reducción en el gasto de energía. “Y luego genera un montón de respuestas neuroendocrinas como, por ejemplo, causar infertilidad, porque es un mal momento para tener bebés”. Por el contrario, el único inconveniente real de las reservas altas en grasa era quizás hacer más difícil escapar de los depredadores. Los efectos sobre la salud de la obesidad crónica tienden a manifestarse después de que las personas han tenido hijos, lo que reduce las posibilidades de que la obesidad actúe como presión evolutiva.

Esto significa que es probable que haya redundancia en el sistema y que la vía de la melanocortina podría ser una de varias que estimulan el apetito. “Comer es tan importante para la supervivencia que si solo intenta aumentar la actividad en una vía para inhibir el apetito, es posible que no funcione”, dice Baoji Xu, neurocientífico del Instituto de Investigación Scripps en Júpiter, Florida. El equipo de Tong ahora está trabajando para identificar otras vías posibles que controlen el apetito de esta manera. Encontrar y manipular estas vías al mismo tiempo podría eliminar la redundancia y ofrecer una mejor manera de desencadenar la pérdida de peso en la población general.

Fuente: https://www.pnas.org

Referencia: Li H, Xu Y, Jiang Y, et al. The melanocortin action is biased toward protection from weight loss in mice. Nat Commun. 2023 Apr 17;14(1):2200.