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Este es un avance significativo que trae esperanza a los mil millones de personas con obesidad en todo el mundo. Investigadores dirigidos por el director C. Justin LEE del Centro de Cognición y Socialidad (CCS) del Instituto de Ciencias Básicas (IBS) han descubierto nuevos conocimientos sobre la regulación del metabolismo de las grasas. El foco de su estudio se encuentra en las células no neuronales con forma de estrella del cerebro, conocidas como “astrocitos”. Además, el grupo anunció experimentos exitosos con animales utilizando el fármaco recientemente desarrollado ‘KDS2010’, que permitió a los ratones lograr una pérdida de peso exitosa sin tener que recurrir a restricciones dietéticas.

El complejo equilibrio entre la ingesta de alimentos y el gasto de energía lo supervisa el hipotálamo en el cerebro. Si bien se sabe que las neuronas del hipotálamo lateral están conectadas al tejido adiposo y participan en el metabolismo de las grasas, su papel exacto en la regulación del metabolismo de las grasas sigue siendo un misterio. Los investigadores descubrieron un grupo de neuronas en el hipotálamo que expresan específicamente el receptor del neurotransmisor inhibidor ‘GABA (ácido gamma-aminobutírico)’. Se ha descubierto que este grupo está asociado con la subunidad α5 del receptor GABA A y, por lo tanto, se denominó grupo GABRA5.

En un modelo de ratón obeso inducido por una dieta, los investigadores observaron una desaceleración significativa en la activación del marcapasos de las neuronas GABRA5. Los investigadores continuaron con el estudio intentando inhibir la actividad de estas neuronas GABRA5 utilizando métodos quimiogenéticos. Esto, a su vez, provocó una reducción en la producción de calor (consumo de energía) en el tejido adiposo pardo, lo que provocó la acumulación de grasa y el aumento de peso. Por otro lado, cuando se activaron las neuronas GABRA5 en el hipotálamo, los ratones pudieron lograr una reducción de peso exitosa. Esto sugiere que las neuronas GABRA5 pueden actuar como un interruptor para la regulación del peso.

En un nuevo giro sorprendente e inesperado de los acontecimientos, el equipo de investigación descubrió que los astrocitos del hipotálamo lateral regulan la actividad de las neuronas GABRA5. El número y tamaño de los astrocitos reactivos aumentan y comienzan a sobreexpresar la enzima MAO-B (monoaminooxidasa B). Esta enzima desempeña un papel crucial en el metabolismo de los neurotransmisores del sistema nervioso y se expresa más predominantemente en los astrocitos reactivos. Esto termina en la producción de una gran cantidad de GABA (ácido gamma-aminobutírico) tónico, que inhibe las neuronas GABRA5 circundantes. También se descubrió que la supresión de la expresión del gen MAO-B en astrocitos reactivos puede disminuir la secreción de GABA, revirtiendo así la inhibición indeseable de las neuronas GABRA5. Utilizando este enfoque, los investigadores pudieron aumentar la producción de calor en el tejido adiposo de los ratones obesos, lo que les permitió perder peso incluso consumiendo una dieta alta en calorías. Esto demuestra experimentalmente que la enzima MAO-B en los astrocitos reactivos puede ser un objetivo eficaz para el tratamiento de la obesidad sin comprometer el apetito.

Además, se probó en un modelo de ratón obeso un inhibidor selectivo y reversible de la MAO-B, ‘KDS2010’, que se transfirió a la empresa de biotecnología Neurobiogen en 2019 y que actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase 1. Los nuevos medicamentos arrojaron resultados notables, demostrando una reducción sustancial en la acumulación de grasa y el peso sin ningún impacto en la cantidad de ingesta de alimentos.

El investigador postdoctoral SA Moonsun dijo: “Los tratamientos anteriores contra la obesidad dirigidos al hipotálamo se centraban principalmente en los mecanismos neuronales relacionados con la regulación del apetito”. Y añadió: “Para superar esto, nos centramos en los ‘astrocitos’ no neuronales e identificamos que los astrocitos reactivos son la causa de la obesidad “.

El director del centro, C. Justin LEE, también dijo: “Dado que la obesidad ha sido designada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como la ‘enfermedad infecciosa emergente del siglo XXI’, consideramos KDS2010 como un posible tratamiento contra la obesidad de próxima generación que puede eficazmente combatir la obesidad sin suprimir el apetito.” Los resultados de la investigación se publicaron en ‘Nature Metabolism’ , una revista académica de renombre mundial en el campo del metabolismo con un factor de impacto de 20,8.

Fuente: https://www.news-medical.net

Referencia: Sa M, Yoo ES, Koh W, et al. Hypothalamic GABRA5-positive neurons control obesity via astrocytic GABA. Nat Metab. 2023 Aug 31.