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Con terapias hormonales estimuladas por nutrientes para la obesidad en ensayos de fase 3 e inhibidores de los receptores de activina como próxima clase de fármacos, se vislumbran en el horizonte tratamientos altamente eficaces para la obesidad. “Estamos en un [momento] decisivo provocado por la reciente introducción de medicamentos contra la obesidad altamente eficaces”, dijo Ania M. Jastreboff, MD, PhD, en una conferencia en ObesityWeek.

Jastreboff, de la Universidad de Yale y el Centro de Control de Peso de Yale, New Haven, Connecticut, proporcionó una descripción general de las muchas terapias contra la obesidad basadas en hormonas estimuladas por nutrientes en las últimas fases de desarrollo, incluidas las terapias duales y triples con agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (AR GLP-1), agonistas del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), glucagón y amilina. “Les he mostrado todos estos agentes que claramente producen una reducción sustancial de peso”, dijo. “El hecho de que estas terapias basadas en hormonas estimuladas por nutrientes no sean todas iguales es algo bueno”, enfatizó, porque “no es probable que todos respondan a cada una de ellas, y es probable que respondan de manera diferente”.

Luego se refirió brevemente a los inhibidores del receptor de activina: “la próxima clase [de medicamento] que creo será prometedora”, especuló. “Más allá de (simplemente) la reducción de peso”, concluyó Jastreboff, los médicos “deben centrarse en optimizar la salud mientras tratamos la obesidad”. Los médicos deben considerar la gravedad de la obesidad del paciente, su salud general y su perfil metabólico, y adaptar el tratamiento de la obesidad al paciente. También deben considerar la tasa de reducción de peso, la posible pérdida ósea, las deficiencias vitamínicas, la pérdida y función muscular y los efectos secundarios, y ser conscientes de la asequibilidad, los prejuicios y el estigma.

Esperando múltiples opciones

Timothy Garvey, MD, de la Universidad de Alabama en Birmingham, dijo a Medscape que los médicos que tratan a pacientes con obesidad esperan con interés la decisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA) sobre tirzepatida (Mounjaro), prevista para finales de año. Tirzepatida “es realmente el mejor medicamento que tenemos para la diabetes en términos de control de A1c sin mucha hipoglucemia”, dijo, “y también el mejor medicamento para tratar la obesidad en pacientes con diabetes”.

Un estudio reciente encontró que las personas con diabetes tipo 2 que cumplieron con su régimen de tirzepatida lograron una pérdida de peso del 15% con respecto al valor inicial después de 40 a 42 semanas, según informó Medscape Medical News. Garvey añadió que también espera con ansias medicamentos en desarrollo como survodutida (un agonista de GLP-1/ glucagón) y orforglipron (un AR pequeño no peptídico oral de uso diario y no peptídico). “Orforglipron no tendría que refrigerarse”, anotó, y “podría ser más barato de fabricar, algunas personas podrían preferirlo a la medicación subcutánea y mostró una eficacia bastante buena en los primeros estudios”.

Retatrutida, un agonista triple (GLP-1/GIP/glucagón) y CagriSema (cagrilintida más semaglutida) mostraron “una pérdida de peso bastante impresionante en los primeros estudios”, dijo Garvey. “Somos optimistas”. También invitado a comentar, Sean Wharton, MD, PharmD, Wharton Medical Clinic y York University, Toronto, Canadá, dijo a Medscape que los recientes avances en medicamentos contra la obesidad son “tan interesantes que es difícil hacer comentarios directos”, ya que “tal vez haya “Será algo más grande, o tal vez algo saldrá mal con estas moléculas y tendremos que dar un paso atrás”. Se necesitan más estudios, añadió, para determinar los resultados en pacientes que reducen su ingesta a la mitad o tres cuartos de la dosis, o que hacen la transición a una terapia intermitente.

Medicamentos contra la obesidad basados ​​en hormonas y estimulados por nutrientes

Aquí hay una descripción general del estado de los medicamentos basados ​​en hormonas estimuladas por nutrientes ya aprobados y en el horizonte:

Semaglutida. La semaglutida, un AR GLP-1 (Ozempic) fue aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2 en 2017. En junio de 2021, la FDA aprobó el uso de semaglutida (Wegovy) para la obesidad. Los principales resultados del ensayo de resultados cardiovasculares Efectos de la semaglutida sobre las enfermedades cardíacas y los accidentes cerebrovasculares en pacientes con sobrepeso u obesidad (SELECT) mostraron que en individuos con obesidad sin diabetes tipo 2, la semaglutida condujo a una reducción del 20% en los eventos cardiovasculares importantes, señaló Jastreboff, y añadió que los resultados completos se presentarán en la reunión de la Asociación Estadounidense del Corazón el 11 de noviembre.

Tirzepatida. En mayo de 2022, la FDA aprobó la tirzepatida (Mounjaro), un AR GIP/GLP-1, para la diabetes tipo 2, y se espera una decisión sobre el uso de tirzepatida para la obesidad para finales de año. Los resultados completos del ensayo de fase 3 SURMOUNT-3 se presentaron en la Semana de la Obesidad (justo después de esta sesión), según informó Medscape Medical News. Y los resultados completos del ensayo de fase 3 SURMOUNT-4 de tirzepatida para la obesidad se presentaron en la reunión de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, anotó Jastreboff. A las 88 semanas, en el grupo de tratamiento continuo con tirzepatida, la reducción de peso promedio fue del 26%, la reducción de peso absoluta fue de 62 lb (28,1 kg) y >50% de los individuos lograron una pérdida de peso ≥ 25%. Se estima que el ensayo de fase 3 SURMOUNT MMO de morbilidad y mortalidad con tirzepatida en la obesidad se completará en 2027.

Cagrilintida. En un ensayo de fase 2 del análogo de amilina cagrilintida en pacientes con obesidad, más de la mitad de los participantes perdieron al menos el 10% de su peso a las 26 semanas.

CagriSema. En un ensayo de fase 1b de la combinación de análogo de amilina/ AR GLP-1, cagrilintida/semaglutida (CagriSema), la reducción de peso promedio a las 20 semanas fue del 17,1%. Las fechas estimadas de finalización primaria de los ensayos de fase 3 de CagriSema, REDEFINE 1 (obesidad), REDEFINE 2 (obesidad y diabetes tipo 2) y REDEFINE 3 (obesidad y enfermedad cardiovascular establecida) son 2025, 2024 y 2027, respectivamente.

Survodutida. Los hallazgos de un ensayo de fase 2 de AR glucagón/GLP-1 survodutida se presentaron en la reunión de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) en junio. Con 46 semanas de tratamiento, la reducción de peso promedio fue del 18,7% y hasta el 40% de los participantes perdieron al menos el 20% de su peso corporal. Survodutida se está estudiando en los ensayos de fase 3 SYNCHRONIZE.

Retatrutida. En la ADA también se presentaron los hallazgos de la fase 2 de 12 mg semanales de retatrutida, agonista del receptor de triple hormona GIP/GLP-1/glucagón. En promedio, a las 48 semanas, el grupo de placebo perdió el 2,1% de su peso y el grupo de retatrutida perdió el 24,2% de su peso, con una reducción absoluta promedio de 58 lb (26,3 kg). Con la dosis más alta (12 mg), 9 de cada 10 personas perdieron  ≥ 10%, casi dos tercios perdieron ≥ 20% y una cuarta parte perdió ≥ 30% de su peso, a las 48 semanas. Con las dos dosis más altas de retatrutida, el 100% de los participantes perdieron ≥ 5% de peso, informó Jastreboff, y agregó: “No estoy seguro de cuántas otras veces podré decir ‘100%’ en cualquier presentación científica”. Los estudios de fase 3 de TRIUMPH sobre retatrutida están en curso.

“Todos los agentes de los que he hablado hasta ahora son inyectables una vez a la semana”, dijo Jastreboff, centrando su atención en los medicamentos orales.

La semaglutida oral (Rybelsus) ya está aprobada por la FDA para la diabetes tipo 2. Los resultados del ensayo de fase 2 OASIS presentados en ADA mostraron que los participantes con obesidad que recibieron 50 mg diarios del medicamento oral tuvieron una reducción de peso promedio del 17,4% a las 68 semanas, lo que es comparable a la reducción de peso del 16,9% con semaglutida 2,4 subcutánea una vez por semana. Más de un tercio de los pacientes que recibieron el tratamiento perdieron ≥ 20% de peso a las 68 semanas. El estudio de fase 3 OASIS sobre semaglutida oral en la obesidad está en curso.

Orforglipron. Los datos de la fase 2 de la molécula pequeña oral AR GLP-1 orforglipron presentados en la ADA mostraron que los participantes con obesidad tuvieron una reducción de peso corporal de hasta un 14,7% a las 36 semanas. Casi la mitad de los participantes perdieron ≥ 15% de su peso corporal a las 36 semanas. El estudio ATTAIN de fase 3 de orforglipron en la obesidad está en curso.

AMG133. En un ensayo de fase 2, los participantes con obesidad que recibieron mensualmente el antagonista del receptor GIP/agonista del receptor GLP-1 AMG133 (Amgen) tuvieron una reducción de peso promedio del 14,5% en solo 12 semanas.

Inhibidores del receptor de activina

Bimagrumab. Este fármaco es un anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor de activina que se une a los receptores de activina tipo II. En un estudio de fase 2 en 58 personas con diabetes tipo 2 y obesidad que recibieron medicación mensual o placebo, los participantes que recibieron bimagrumab perdieron el 20,5% de la masa grasa y ganaron el 3,6% de la masa magra a las 48 semanas, y los eventos adversos más comunes fueron diarrea leve y espasmo muscular. Bimagrumab y semaglutida para la obesidad se están estudiando en BELIEVE, un estudio de fase 2b en curso. Los resultados principales se anticipan para fines de 2024.

Taldefgrobep. La proteína de fusión taldefgrobep se une a la miostatina activa. Está previsto que en 2024 comience un estudio de fase 2 de taldefgrobep para la obesidad.

Jastreboff forma parte del consejo asesor científico de estas empresas, así como de Biohaven y otras empresas farmacéuticas, y ha recibido apoyo para la investigación de Novo Nordisk, Eli Lilly, Rhythm y NIH/NIDDK.

Fuente: https://www.medscape.com

Referencia: Jastreboff AM. ObesityWeek. Presented October 15, 2023.