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Investigadores de Weill Cornell Medicine han descubierto una nueva ruta para estimular el crecimiento de células beta pancreáticas sanas productoras de insulina en un modelo preclínico de diabetes. Los hallazgos son prometedores para futuras terapias que mejorarán la vida de las personas con diabetes tipo 2, una afección que afecta a más de 500 millones de personas en todo el mundo.

Este estudio, publicado en el Journal of Clinical Investigation el 15 de septiembre, demostró que la activación de una vía para promover la división celular no solo expandió la población de células productoras de insulina, sino que, sorprendentemente, también mejoró la función de las células. “Eso es tranquilizador porque existe una creencia de larga data en el campo de que la proliferación puede conducir a una ‘desdiferenciación’ y una pérdida de la función celular”, afirmó la autora principal del estudio, la Dra. Laura Alonso, jefa de la división de endocrinología, diabetes y metabolismo, director del Centro Weill para la Salud Metabólica y Profesora Distinguida de Medicina E. Hugh Luckey en Weill Cornell Medicine. “Nuestro resultado va en contra de ese dogma y sugiere que si podemos encontrar una manera de desencadenar la replicación de las células beta en el cuerpo, no perjudicaremos su capacidad para producir y secretar insulina”. La primera autora Rachel Stamateris también contribuyó a este trabajo como MD, Ph.D. estudiante de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts y asistente graduado visitante en medicina en Weill Cornell Medicine.

Cuando las células beta fallan

En la diabetes tipo 2, que generalmente se asocia con la obesidad, los tejidos del cuerpo se vuelven resistentes a la insulina, lo que significa que no pueden absorber ni utilizar el azúcar en la sangre. Al mismo tiempo, las células beta productoras de insulina en el páncreas fallan, disminuyendo en número y perdiendo su capacidad de funcionar. La Dra. Alonso y sus colegas reprodujeron estas condiciones en un modelo de ratón con diabetes que carece de IRS2, una proteína que permite a la insulina transmitir su señal para que las células absorban el azúcar en la sangre. Estos ratones mostraron resistencia a la insulina, una característica fundamental de la diabetes tipo 2 humana. “Además de eso”, dijo el Dr. Alonso, “la proteína IRS2 también resulta crítica para la función y el número de células beta”. Entonces, su reserva de células beta se agotó.

La primera orden del día para rescatar a estos ratones: aumentar el número de células beta. ¿Pero cómo? Ella y su equipo observaron más de cerca la maquinaria molecular que controla la proliferación celular. Los investigadores observaron que en los ratones diabéticos con deficiencia de IRS, las células beta no lograron elevar la producción de ciclina D2. Esta proteína, cuando se asocia con una proteína llamada CDK4, impulsa la división celular. Estudios anteriores habían demostrado que los ratones que carecían de CDK4 también desarrollaban diabetes. Parecía lógico probar si aumentar la actividad de CDK4 ayudaría a aumentar la cantidad de células beta.

Proliferación de células beta: cantidad y calidad

Cuando el equipo de la Dra. Alonso introdujo genéticamente una forma activa de CDK4 en los ratones diabéticos que estaba más disponible para unirse a la ciclina D2, lo primero que notaron fue que los niveles de azúcar en la sangre de los animales se normalizaron. Sus células beta eran más abundantes que en los ratones mutantes IRS2 no tratados. Pero aún mejor: “Las células beta parecían sorprendentemente saludables en los ratones tratados en comparación con los ratones diabéticos originales, cuyas células beta tenían un aspecto terrible. El aumento de la actividad de CDK4 dio como resultado células beta llenas de insulina”, dijo la Dra. Alonso, quien es también endocrinólogo del NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. Esto respalda el concepto de que la masa de células beta se puede expandir sin comprometer su función.

Si bien CDK4 no es en sí mismo un objetivo terapéutico viable porque su capacidad para estimular la proliferación podría aumentar el riesgo de cáncer, el Dr. Alonso confía en que investigar las vías moleculares que gobiernan la división y función de las células beta algún día podría conducir a un avance clínico. Ella señaló a Ozempic, uno de los nuevos tratamientos para la diabetes del que más se habla. “Ese medicamento fue descubierto por un científico que estudiaba las toxinas en la saliva del monstruo de Gila”, señaló la Dra. Alonso. “Por tanto, está claro que comprender cómo funciona la biología fundamental puede conducir a avances reales en el tratamiento o incluso la prevención de la diabetes”.

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia: Stamateris RE, Landa-Galvan HV, Sharma RB, et al. Noncanonical CDK4 signaling rescues diabetes in a mouse model by promoting β cell differentiation. J Clin Invest. 2023 Sep 15;133(18):e166490.