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La retatrutida, una terapia con triple agonista en investigación, puede ayudar a resolver la grasa del hígado antes de que la enfermedad progrese a una enfermedad grave. La nueva terapia con triple agonista retatrutida se asoció con la resolución de la esteatosis en casi 9 de 10 pacientes tratados con enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), según datos de un nuevo ensayo.

En los hallazgos de un análisis adicional de un ensayo de fase 2 de 48 semanas, dosis subcutáneas de 8 mg y 12 mg una vez a la semana de retatrutida (un agonista de los receptores GIP, GLP-1 y glucagón) resolvieron la enfermedad del hígado graso en > 85% de los pacientes tratados con MASLD y obesidad. Los datos, presentados en The Liver Meeting 2023 de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) en Boston este fin de semana, llegan en un momento en que la nomenclatura sobre la enfermedad del hígado graso está evolucionando para reflejar las características metabólicas que agentes como la retatrutida están mostrando capacidad para tratar eficazmente.

Presentado por Arun J. Sanyal, MD, presidente de la división de gastroenterología, hepatología y nutrición de VCU Health, la lectura de datos de The Liver Meeting para retatrutida involucró datos de pacientes de un reciente ensayo de obesidad de fase 2 de 48 semanas que mostró hasta 24,2% de pérdida de peso total en pacientes que recibieron 1 de las 2 dosis de tratamiento. Sanyal y sus colegas utilizaron los datos disponibles para interpretar el impacto de retatrutida sobre la grasa hepática y los resultados metabólicos correlacionados en los participantes del ensayo con MASLD.

Los pacientes elegibles tenían entre 18 y 75 años con un índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m² y una afección relacionada con el peso que excluyera la diabetes tipo 2, así como ≥ 10% de grasa hepática por resonancia magnética. En el ensayo original, los participantes fueron asignados al azar a un régimen de una vez por semana de 1, 4, 8 o 12 mg de retatrutida o placebo, durante 48 semanas. Los investigadores buscaron un resultado primario del cambio relativo de la grasa hepática desde el inicio a las 24 semanas, así como el cambio porcentual de grasa del hígado desde el inicio a las 48 semanas, y la proporción de sujetos que alcanzaron < 5% de composición de grasa hepática a las 48 semanas. El equipo también observó relaciones entre la grasa hepática relativa CFB y los cambios en el peso corporal, la circunferencia de la cintura y los biomarcadores metabólicos en ayunas.

Entre los 338 sujetos del ensayo, 98 (46,9%) eran mujeres y la edad media de los pacientes era de 46,6 años. El IMC medio fue de 38,4 kg/m²; La circunferencia de la cintura fue de 118,3 cm. La grasa hepática media osciló entre 15,6 y 21,0% en los brazos de tratamiento al inicio del estudio. Los investigadores observaron un cambio medio relativo en la grasa hepática de -81,4% y -82,4% desde el inicio hasta las 24 semanas con retatrutida 8 mg y 12 mg, respectivamente, frente a un aumento del 0,3% con placebo. A las 48 semanas, los grupos de dosis más altas informaron cambios de  -81,7% y -86,0%, frente a un aumento del 4,6% con placebo (p <0,001).

Otro 89% y 93% de los pacientes que recibieron retatrutida 8 mg y 12 mg, respectivamente, alcanzaron <5% de grasa hepática a las 48 semanas (p <0,001). Los investigadores también observaron una correlación significativa entre el cambio porcentual en la grasa hepática desde el inicio y el peso corporal y la circunferencia de la cintura del paciente (p <0,001), así como una relación no lineal entre la reducción casi máxima de la grasa hepática lograda con una pérdida de peso corporal aproximada del 20% en individuos tratados (p = 0,002). En una entrevista con HCPLive durante The Liver Meeting, Sanyal dijo que los nuevos hallazgos colocaron inmediatamente a la retatrutida cerca de “la mejor de su clase” entre las moléculas que se están investigando para tratar la reducción de la grasa hepática.

“Entre el 80 y el 90% de los pacientes (y de hecho, en la semana 48, con la dosis alta, el 93% de los pacientes) perdieron tanta grasa en el hígado que estaban por debajo del límite para tener enfermedad del hígado graso, lo cual es bastante dramático. “Porque en la población con sobrepeso y obesidad, primero dijimos que entre el 70 y el 75% de ellos tendrán exceso de grasa en el hígado”, dijo Sanyal. “Pero ahora tenemos un tratamiento que puede tratar la obesidad y se puede eliminar la grasa del hígado en el 90% de estas personas”. La advertencia con estos impresionantes hallazgos, dijo Sanyal, es que la población del ensayo está compuesta por pacientes en etapa temprana de la enfermedad, no por individuos con riesgo inminente de enfermedad hepática. Anticipa que futuras investigaciones abordarán por separado el efecto de retatrutida en esos pacientes. “Pero aquí, la implicación es que al tratar el estado de obesidad subyacente y al eliminar toda la grasa del hígado, hay al menos una suposición razonable de que en el futuro se podría decir que esta población que ya no tiene grasa en el hígado, no progresarán hacia una cicatrización significativa del hígado, o no desarrollarán fibrosis o resultados relacionados con la fibrosis”, dijo Sanyal.

El arsenal actual de investigación para tratar la enfermedad del hígado graso metabólico no necesariamente aborda la enfermedad temprana, dijo Sanyal. Los hallazgos de retatrutida ahora plantean la pregunta: si existe la oportunidad de tratar tempranamente a un paciente de manera efectiva, ¿por qué no hacerlo? “Así que aquí tenemos un nuevo concepto, que es la terapia de abajo hacia arriba, en la que simplemente se trata la obesidad sistémica y se elimina la enfermedad hepática por completo y se evita que se convierta en una enfermedad hepática real”, dijo Sanyal. “Pero es una construcción teórica que surge de este estudio y que deberá verificarse en estudios futuros con un seguimiento más prolongado”.

Fuente: https://www.hcplive.com

Referencias: Frias JP, Thomas MK, Mather KJ, Wu Q, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide resolves steatosis in >85 % of subjects with masld and obesity in association with improved metabolic health. Paper presented at: The Liver Meeting. Boston, MA. November 10 – 14, 2023

AASLD. New MASLD Nomenclature. Resource page. Accessed November 13, 2023. https://www.aasld.org/new-masld-nomenclature