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Una variante genética común promueve el estrés reductor en el hígado, lo que lleva a la activación de un factor de transcripción. Este factor de transcripción, a su vez, altera la expresión genética para provocar rasgos metabólicos indeseables. Es probable que apuntar a esta vía tenga numerosos efectos metabólicos beneficiosos.

Durante el estrés oxidativo, la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno causa daño celular y tisular. El estrés reductivo es la contraparte del estrés oxidativo y ocurre cuando las células acumulan demasiada cantidad de una molécula llamada NADH (nicotinamida adenina dinucleótido + hidrógeno), que desempeña un papel en la producción de energía. Una nueva investigación dirigida por científicos del Hospital General de Massachusetts (MGH), miembro fundador del sistema de atención médica Mass General Brigham, indica que el estrés reductivo provoca cambios en el hígado y la circulación, lo que resulta en rasgos metabólicos deficientes que pueden contribuir a la obesidad y la enfermedad del hígado graso.

El trabajo, publicado en Cell Metabolism, se inició porque una variante genética común en el gen GCKR, que codifica la proteína reguladora de la glucoquinasa, influye en muchos aspectos diferentes del metabolismo en humanos, pero los mecanismos implicados no están claros. La proteína reguladora de la glucoquinasa se expresa predominantemente en el hígado y controla la actividad de una enzima involucrada en la detección, almacenamiento y metabolización de la glucosa. Los experimentos revelaron que la variante común en GCKR promueve el estrés reductor en el hígado. Los investigadores descubrieron que el estrés reductor (NADH alto) promovido por la variante GCKR activa ChREBP, que es un factor transcripcional o una proteína que controla la expresión de varios genes. Luego, la ChREBP activada procede a alterar la expresión genética en el hígado para provocar numerosos rasgos metabólicos indeseables, incluidos niveles elevados de grasa en el hígado y la sangre.

Los investigadores también encontraron que el consumo de grandes cantidades de alimentos no saludables o alcohol probablemente también promueva el estrés reductor en el hígado para desencadenar esta cascada de eventos. Por otro lado, la cirugía para bajar de peso parece inhibir esta vía. «Nuestro trabajo implica un eje NADH-ChREBP en la mediación de los malos rasgos metabólicos observados en la genética humana, la obesidad y la enfermedad del hígado graso alcohólico y no alcohólico», dice el autor principal Russell Goodman, MD, DPhil, médico científico de la División de Gastroenterología y Unidad de Endocrinología del MGH. «La investigación sugiere que intentar reducir los niveles de NADH probablemente tenga efectos metabólicos beneficiosos en una variedad de enfermedades humanas». Los autores adicionales incluyen a Charandeep Singh, Byungchang Jin, Nirajan Shrestha, Andrew L. Markhard, Apekshya Panda, Sarah E. Calvo, Amy Deik, Xingxiu Pan, Austin L. Zuckerman, Amel Ben Saad, Kathleen Corey, Julia Sjoquist, Stephanie Osganian, Roya AminiTabrizi, Eugene P. Rhee, Hardik Shah, Olga Goldberger, Alan C. Mullen, Valentin Cracan, Clary B. Clish y Vamsi K. Mootha.

Fuente: https://www.massgeneral.org

Referencia: Singh C, Jin B, Shrestha N, et al. ChREBP is activated by reductive stress and mediates GCKR-associated metabolic traits. Cell Metab. 2023 Dec 8:S1550-4131(23)00421-7.