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Un estudio dirigido por científicos del Consejo de Investigación Médica (MRC) ha identificado variantes genéticas en dos genes que, según los investigadores, tienen algunos de los mayores impactos sobre el riesgo de obesidad descubiertos hasta la fecha. Los investigadores, encabezados por equipos de la Unidad de Epidemiología del MRC y la Unidad de Enfermedades Metabólicas del MRC en el Instituto de Ciencias Metabólicas, ambos con sede en la Universidad de Cambridge, utilizaron el Biobanco del Reino Unido y otros datos para realizar la secuenciación completa del exoma del índice de masa corporal (IMC) en más de 500.000 personas.

Las raras variantes truncadoras de proteínas (PTV) en los genes APBA1 y BSN que identificó el estudio se encuentran, observaron los investigadores, entre los primeros factores genéticos relacionados con la obesidad identificados para los cuales el mayor riesgo de obesidad no se observa hasta la edad adulta. Los hallazgos indicaron que las variantes genéticas en el gen BSN, también conocido como fagot, aumentaban el riesgo de obesidad hasta seis veces y también se asociaban con un mayor riesgo de enfermedad hepática grasa no alcohólica y de diabetes tipo 2. Se descubrió que las variantes del gen fagot afectan a 1 de cada 6.500 adultos, por lo que podrían afectar potencialmente a unas 10.000 personas en el Reino Unido.

El autor del estudio, Giles Yeo, PhD, de la Unidad de Enfermedades Metabólicas del MRC, dijo: “Hemos identificado dos genes con variantes que tienen el impacto más profundo en el riesgo de obesidad a nivel poblacional que jamás hayamos visto, pero quizás lo más importante es que la variación en el fagot está relacionada con la obesidad de aparición en la edad adulta y no con la obesidad infantil. Por tanto, estos hallazgos nos dan una nueva apreciación de la relación entre la genética, el neurodesarrollo y la obesidad”. Yeo y sus colegas informaron sobre su estudio y sus hallazgos en Nature Genetics, en un artículo titulado ” Las variantes de truncamiento de proteínas en BSN están asociadas con obesidad grave de inicio en la edad adulta, diabetes tipo 2 y enfermedad hepática grasa”. En su artículo, afirmaron: “En conclusión, las alteraciones genéticas raras de APBA1 y BSN tienen mayores impactos en el IMC y el riesgo de obesidad de los adultos que las alteraciones heterocigotas de cualquier gen de riesgo de obesidad descrito previamente”. Los resultados, señalaron, “sugieren colectivamente roles emergentes para el neurodesarrollo, la neurogénesis y la fosforilación oxidativa neuronal alterada en la etiología de la obesidad”.

La obesidad es un importante problema de salud pública, ya que es un factor de riesgo importante para otras enfermedades graves, incluidas las enfermedades cardiovasculares y la diabetes tipo 2. “La obesidad es la segunda causa principal de muerte evitable, lo que aumenta el riesgo de enfermedades como la diabetes tipo 2 (DMT2), las enfermedades cardiovasculares y el cáncer”, escribieron los autores. Y si bien la obesidad tiene “un componente hereditario sustancial”, continuaron, las razones genéticas por las que algunas personas son más propensas a aumentar de peso no se comprenden completamente. Investigaciones anteriores han identificado varias variantes genéticas asociadas a la obesidad que confieren grandes efectos desde la infancia, actuando a través de la vía leptina-melanocortina en el cerebro, que desempeña un papel clave en la regulación del apetito. Por otra parte, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) basados ​​en la población a gran escala han identificado por separado cientos de variantes genéticas comunes asociadas con el índice de masa corporal (IMC) en adultos, pero individualmente, el efecto de cada variante es pequeño, anotaron los autores. “… en conjunto, las aproximadamente 1.000 variantes comunes identificadas hasta la fecha explican sólo aproximadamente el 6% de la variación de la población en el IMC”.

La accesibilidad a bases de datos a gran escala, como la del Biobanco del Reino Unido, ha permitido a los investigadores buscar variantes genéticas raras que puedan ser responsables de enfermedades como la obesidad. Yeo et al., explotaron los datos de secuenciación completa del exoma (WES) de casi 420.000 participantes de ascendencia europea del Biobanco del Reino Unido para llevar a cabo un estudio de asociación de todo el exoma (ExWAS) para el índice de masa corporal. Los análisis identificaron variantes raras de pérdida de función en los genes BSN y APBA1. Luego, el equipo trabajó en estrecha colaboración con AstraZeneca para replicar sus hallazgos en cohortes adicionales existentes, utilizando datos genéticos de más de 165.000 individuos de ascendencia predominantemente no europea del Estudio Prospectivo de la Ciudad de México y el Estudio de Recursos Genómicos de Pakistán. Esto es importante ya que los investigadores ahora pueden aplicar sus hallazgos más allá de los individuos de ascendencia europea.

Si bien tanto BSN como APBA1 codifican proteínas que se encuentran en el cerebro, actualmente no se sabe que estén involucradas en la vía leptina-melanocortina. Además, a diferencia de los genes de la obesidad identificados previamente, las variantes en BSN y APBA1 no están asociadas con la obesidad infantil. Esto ha llevado a los investigadores a creer que pueden haber descubierto un nuevo mecanismo biológico para la obesidad, diferente de los que ya conocemos para las variantes genéticas de la obesidad previamente identificadas. “A diferencia de casi todos los genes asociados a la obesidad informados anteriormente, ni BSN ni APBA1 mostraron ninguna asociación con el tamaño corporal infantil o el momento de la pubertad (p > 0,05), lo que sugiere efectos de aparición en la edad adulta sobre el peso corporal según los fenotipos disponibles en el Biobanco del Reino Unido” ellos escribieron.

Con base en investigaciones publicadas y estudios de laboratorio existentes que indican que BSN y APBA1 desempeñan un papel en la transmisión de señales entre las células cerebrales, los investigadores sugieren que la neurodegeneración relacionada con la edad podría estar afectando el control del apetito. El autor del estudio, John Perry, PhD, investigador del MRC en la Universidad de Cambridge, dijo: “Estos hallazgos representan otro ejemplo del poder de los estudios genéticos de poblaciones humanas a gran escala para mejorar nuestra comprensión de las bases biológicas de las enfermedades. Las variantes genéticas que identificamos en BSN confieren algunos de los mayores efectos sobre la obesidad, la diabetes tipo 2 y la enfermedad hepática grasa observados hasta la fecha y resaltan un nuevo mecanismo biológico que regula el control del apetito”. Los autores agregaron: “… planteamos la hipótesis de que BSN puede tener una participación generalizada en el neurodesarrollo y la neurogénesis, y que las variantes de BSN conducen a un aumento del impulso apetitivo. Proponemos que estudios futuros exploren el impacto de los BSN PTVs en las vías reguladoras del apetito primario a lo largo del curso de la vida”.

Si los investigadores pueden comprender mejor la biología neuronal de la obesidad, podrían presentar más objetivos farmacológicos potenciales para tratar la obesidad en el futuro. Slavé Petrovski, PhD, vicepresidente del Centro de Investigación Genómica de AstraZeneca, afirmó: “Estudios rigurosos a gran escala como este están acelerando el ritmo al que descubrimos nuevos conocimientos sobre la biología de las enfermedades humanas. Al colaborar entre el mundo académico y la industria, aprovechar conjuntos de datos globales para su validación e incorporar un enfoque genómico a la medicina de manera más amplia, continuaremos mejorando nuestra comprensión de las enfermedades, en beneficio de los pacientes”.

Fuente: https://www.genengnews.com

Referencia: Zhao Y, Chukanova M, Kentistou KA, et al. Protein-truncating variants in BSN are associated with severe adult-onset obesity, type 2 diabetes and fatty liver disease. Nature Genetics, Published: 04 April 2024.