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Hablar, cantar, toser, reír, gritar, bostezar, masticar… utilizamos la mandíbula para muchas cosas. Cada acción requiere una compleja coordinación de músculos cuya actividad está gestionada por neuronas en el cerebro. Pero resulta que el circuito neuronal que se encuentra detrás del movimiento de la mandíbula más esencial para la supervivencia (comer) es sorprendentemente simple, como describieron recientemente investigadores de la Universidad Rockefeller en un nuevo artículo en Nature. Christin Kosse y otros científicos del Laboratorio de Genética Molecular, dirigido por Jeffrey M. Friedman, han identificado un circuito de tres neuronas que conecta una hormona que indica el hambre con la mandíbula para estimular los movimientos de masticación. El intermediario entre estos dos es un grupo de neuronas en un área específica del hipotálamo que, cuando se daña, se sabe desde hace tiempo que causa obesidad.

Sorprendentemente, la inhibición de estas neuronas llamadas BDNF no solo hace que los animales consuman más alimentos, sino que también hace que la mandíbula realice movimientos de masticación incluso en ausencia de comida u otra información sensorial que indique que es hora de comer. Y la estimulación de estas neuronas tiene el efecto opuesto, ya que reduce la ingesta de alimentos y detiene los movimientos de masticación, lo que resulta en un freno eficaz contra el hambre.  La arquitectura simple de este circuito sugiere que el impulso de comer puede ser más similar a un reflejo de lo que se creía y puede proporcionar una nueva pista sobre cómo se controla el inicio de la alimentación. “Es sorprendente que estas neuronas estén tan relacionadas con el control motor”, afirma la primera autora del estudio, Christin Kosse, investigadora asociada en el laboratorio. “No esperábamos que limitar el movimiento físico de la mandíbula pudiera actuar como una especie de supresor del apetito”.

¿Más que un sentimiento?

El impulso de comer no solo está impulsado por el hambre, sino por muchos otros factores. También comemos por placer, por comunidad, por rituales y por costumbre; y el olfato, el gusto y las emociones también pueden influir en nuestra alimentación. En los seres humanos, la alimentación también puede estar regulada por el deseo consciente de consumir más o menos. Las causas de la obesidad son igualmente complejas y son el resultado de una interacción dinámica entre la dieta, el medio ambiente y los genes. Por ejemplo, las mutaciones en varios genes (incluidos los que codifican la hormona leptina, que controla el hambre, y el factor neurotrófico derivado del cerebro [BDNF]) provocan una sobrealimentación, cambios metabólicos y obesidad extrema, lo que sugiere que ambos factores normalmente suprimen el apetito. Cuando el equipo de Friedman comenzó este estudio, buscaba determinar la ubicación de las neuronas BDNF que reducen la ingesta excesiva de alimentos. Esto ha eludido a los científicos durante años, porque las neuronas BDNF, que también son reguladoras primarias del desarrollo, la diferenciación y la supervivencia neuronal, están ampliamente distribuidas en el cerebro.

En el estudio actual, se centraron en el hipotálamo ventromedial (VMH), una región profunda del cerebro vinculada a la regulación de la glucosa y el apetito. Está bien documentado que el daño en el VMH puede conducir a comer en exceso y, finalmente, a la obesidad en animales y personas, al igual que lo hacen las proteínas BDNF mutadas. Tal vez el VMH cumpliera una función reguladora en la conducta alimentaria. Esperaban que, al documentar el impacto del BDNF en la conducta alimentaria, pudieran encontrar el circuito neuronal que sustenta el proceso de transformación de las señales sensoriales en movimientos de la mandíbula. Posteriormente, descubrieron que las neuronas del BDNF en el VMH (pero no en otras partes) se activan cuando los animales se vuelven obesos, lo que sugiere que se activan cuando se aumenta de peso para suprimir la ingesta de alimentos. Por lo tanto, cuando faltan estas neuronas o hay una mutación en el BDNF, los animales se vuelven obesos.

Masticar sin comida

En una serie de experimentos, los investigadores utilizaron la optogenética para expresar o inhibir las neuronas BDNF en el hipotálamo ventromedial de los ratones. Cuando se activaron las neuronas, los ratones dejaron de comer por completo, incluso cuando se sabía que tenían hambre. Silenciarlos tuvo el efecto opuesto: los ratones comenzaron a comer, y a comer, y a comer, devorando casi un 1.200% más de comida de lo que normalmente comerían en un corto período de tiempo. “Cuando vimos estos resultados, pensamos inicialmente que tal vez las neuronas BDNF codifican la valencia”, dice Kosse. “Nos preguntamos si cuando regulamos estas neuronas, los ratones estaban experimentando la sensación negativa de hambre o tal vez la sensación positiva de comer alimentos deliciosos”. Pero experimentos posteriores desmintieron esa idea. Independientemente de la comida que se les diera a los ratones (ya fuera su comida habitual o comida cargada de grasa y azúcar, como el equivalente para ratones de una tarta de mousse de chocolate), descubrieron que la activación de las neuronas BDNF suprimía la ingesta de alimentos.

Y como el hambre no es la única motivación para comer (como puede atestiguar cualquiera que no pueda saltarse el postre), también ofrecieron alimentos muy sabrosos a ratones que ya estaban bien alimentados. Los animales comieron hasta que los investigadores inhibieron las neuronas BDNF, momento en el que dejaron de comer de inmediato. “Al principio, este hallazgo fue desconcertante, porque estudios anteriores habían sugerido que este impulso ‘hedónico’ de comer por placer es bastante diferente del impulso del hambre, que es un intento de suprimir el sentimiento negativo, o la valencia negativa, asociada con el hambre al comer”, señala Kosse. “Hemos demostrado que la activación de las neuronas BDNF puede suprimir ambos impulsos”. Igualmente sorprendente fue que la inhibición del BDNF hizo que los ratones hicieran movimientos de masticación con la mandíbula, dirigidos a cualquier objeto que estuviera cerca, incluso cuando no había comida disponible. Esta compulsión de masticar y morder era tan fuerte que los ratones mordisqueaban todo lo que tenían a su alrededor: el pico metálico de un bebedero, un bloque de madera, incluso los cables que controlaban su actividad neuronal.

El circuito

Pero ¿cómo se conecta este interruptor de control motor con la necesidad o el deseo de alimento del cuerpo? Al mapear las entradas y salidas de las neuronas BDNF, los investigadores descubrieron que las neuronas BDNF son el eje de un circuito neuronal de tres partes que vincula las señales hormonales que regulan el apetito con los movimientos necesarios para consumirlo. En un extremo del circuito hay neuronas especiales en la región del núcleo arcuato (Arc) del hipotálamo que captan señales de hambre como la hormona leptina, que es producida por las células grasas. (Una cantidad alta de leptina significa que el tanque de energía está lleno, mientras que un nivel bajo de leptina indica que es hora de comer. Los animales sin leptina se vuelven obesos.) Las neuronas Arc se proyectan al hipotálamo ventromedial, donde sus señales son captadas por las neuronas BDNF, que luego se proyectan directamente a un centro del tronco encefálico llamado Me5 que controla el movimiento de los músculos de la mandíbula. “Otros estudios han demostrado que cuando se eliminan las neuronas Me5 de los ratones durante el desarrollo, los animales mueren de hambre porque no pueden masticar alimentos sólidos”, afirma Kosse. “Por eso tiene sentido que cuando manipulemos las neuronas BDNF que se proyectan allí, veamos movimientos de la mandíbula”.

Friedman afirma que también explica por qué el daño en el VMH causa obesidad. “La evidencia presentada en nuestro artículo muestra que la obesidad asociada con estas lesiones es resultado de una pérdida de estas neuronas BDNF, y los hallazgos unifican las mutaciones conocidas que causan obesidad en un circuito relativamente coherente”. Los hallazgos sugieren algo más profundo sobre la conexión entre la sensación y la conducta, añade. “La arquitectura del circuito de alimentación no es muy diferente de la arquitectura de un reflejo”, dice Friedman. “Eso es sorprendente, porque comer es una conducta compleja, en la que muchos factores influyen en si se iniciará la conducta, pero ninguno de ellos la garantiza. Por otro lado, un reflejo es simple: un estímulo definido y una respuesta invariable. En cierto sentido, lo que demuestra este artículo es que la línea entre la conducta y el reflejo es probablemente más difusa de lo que pensábamos. Nuestra hipótesis es que las neuronas de este circuito son el objetivo de otras neuronas en el cerebro que transmiten otras señales que regulan el apetito”.

Esta hipótesis es consistente con el trabajo del neurofisiólogo de principios del siglo XX Charles Sherrington, quien señaló que, si bien la tos está regulada por un reflejo típico, puede ser modulada por factores conscientes, como el deseo de suprimirla en un teatro lleno de gente. Kosse añade: “Dado que la alimentación es tan esencial para la supervivencia básica, este circuito que regula la ingesta de alimentos puede ser antiguo. Tal vez fue un sustrato para un procesamiento cada vez más complejo que se produjo a medida que el cerebro evolucionó”. Para ello, en el futuro los investigadores quieren explorar el área del tronco encefálico conocida como Me5 con la idea de que los controles motores de la mandíbula podrían ser un modelo útil para comprender otros comportamientos, incluidas las acciones compulsivas con la boca relacionadas con el estrés, como morder la goma de un lápiz o mechones de cabello. “Al examinar estas neuronas premotoras en Me5, podríamos entender si hay otros centros que se proyectan hacia la región e influyen en otros comportamientos innatos, como las neuronas BDNF cuando comemos”, afirma. “¿Hay neuronas activadas por el estrés u otras neuronas que también se proyectan hacia allí?”

Fuente: https://www.rockefeller.edu

Referencia: Kosse C, Ivanov J, Knight Z, et al. A subcortical feeding circuit linking an interoceptive node to jaw movement. Nature, Published: 23 October 2024.