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Investigadores de la UAB han logrado revertir la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) en modelos de ratón. La MASH es una enfermedad hepática grave asociada a la obesidad y la diabetes tipo 2 que afecta a más de 40 millones de personas. Los resultados se han obtenido con una única administración intramuscular de los vectores virales terapéuticos. La investigación también ha determinado que la mayoría de los pacientes con obesidad, diabéticos tipo 2 y con MASH podrían beneficiarse de la terapia. Los resultados serán la base de un futuro ensayo clínico de la compañía biofarmacéutica Kriya.

Investigadores de la Universitat Autónoma de Barcelona (UAB) en colaboración con clínicos del Hospital Universitario Parc Taulí de Sabadell han descrito en ratones la eficacia y seguridad a largo plazo de la administración intramuscular de una terapia génica para el tratamiento del MASH, una enfermedad hepática que afecta aproximadamente a 40 millones de personas en Estados Unidos y Europa. La terapia desarrollada por los investigadores de la UAB se basa en la ingeniería genética del músculo esquelético con el gen que codifica para la proteína factor de crecimiento de fibroblastos 21 mediante vectores virales adenoasociados (vectores AAV-FGF21). El FGF21 es un regulador metabólico clave que, tras la administración de los vectores en el músculo esquelético, aumenta de forma sostenida en el torrente sanguíneo (más de un año en este estudio). Este tratamiento media en la reversión a largo plazo de la fibrosis hepática y el MASH, contrarresta la obesidad, la acumulación excesiva de grasa, la resistencia a la insulina característica de la diabetes tipo 2 y el desarrollo de tumores hepáticos tanto en ratones hembra como macho. Para facilitar la traducción clínica, los investigadores han evaluado esta terapia en perros para evaluar la seguridad y el beneficio terapéutico en animales grandes. También han caracterizado los niveles circulantes de FGF21 en una cohorte de 500 pacientes obesos, con diabetes tipo 2 y MASH, y concluyen que la mayoría de ellos serían elegibles para esta terapia génica en el futuro.

Los resultados serán la base para un futuro ensayo clínico. La UAB licenció este programa de terapia génica con AAV-FGF21 a la empresa Tramontane Therapeutics Inc., ahora parte de la biofarmacéutica Kriya, que aplicará este enfoque en la clínica en pacientes humanos con MASH. “Nuestra terapia génica basada en AAV-FGF21 puede ser transformadora para los pacientes con MASH, una enfermedad que requiere tratamientos seguros, efectivos y duraderos”, explica la investigadora de la UAB Fátima Bosch, que ha liderado la investigación.

Obesidad y diabetes tipo 2, precursoras del MASH

Las epidemias globales de obesidad y diabetes tipo 2 son factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades hepáticas. La enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica (MASLD), o “enfermedad del hígado graso”, es la enfermedad hepática crónica más común en todo el mundo, una epidemia cuya prevalencia puede alcanzar el 27% de la población adulta en algunos países. Comienza con una acumulación excesiva de lípidos en el hígado que puede empeorar hasta convertirse en una esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica grave (MASH), caracterizada por inflamación, lesiones en las células hepáticas (hepatocitos) y fibrosis. En etapas avanzadas, la MASH se asocia a enfermedades hepáticas graves, como cirrosis, cáncer de hígado y enfermedad hepática terminal, con alta mortalidad. Para la Dra. Fátima Bosch, “la estrategia de terapia génica que hemos desarrollado podría suponer un gran avance en el tratamiento no sólo de los pacientes con MASH, sino también de otras enfermedades metabólicas y comorbilidades relacionadas que afectan a millones de personas en todo el mundo”.

La investigación, liderada por la profesora Fátima Bosch, directora del Centro UAB de Biotecnología Animal y Terapia Génica (CBATEG), catedrática del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB y miembro del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM; ISCIII), ha sido realizada por investigadores del CBATEG y del propio Departamento, especialmente Verónica Jiménez y Víctor Sacristán (primeros autores del manuscrito), junto con investigadores del Departamento de Sanidad y Anatomía Animal y del Departamento de Medicina y Cirugía Animal de la Facultad de Veterinaria de la UAB; del Instituto de Investigación e Innovación Parc Taulí (I3PT-BUSCA); de la Unidad Docente de la Facultad de Medicina de la UAB en el Hospital Universitario Parc Taulí de Sabadell; de los Departamentos de Patología y Endocrinología y Nutrición del Hospital Parc Taulí, y del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD). El trabajo se publica hoy en Molecular Therapy, la revista fundadora de la Sociedad Americana de Terapia Génica y Celular (ASGCT).

Fuente: https://www.eurekalert.org

Referencia: Jimenez V, Sacristan V, Jambrina C, et al. Reversion of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis by skeletal muscle-directed FGF21 gene therapy. Mol Ther. 2024 Oct 28:S1525-0016(24)00683-X.