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La hormona desencadena la resistencia a la insulina en el endotelio de los vasos sanguíneos en la obesidad. En Alemania, aproximadamente seis millones de pacientes con diabetes tipo 2 tienen sobrepeso y, por tanto, la acción de la insulina está alterada. La causa de esta resistencia a la insulina se ha buscado desde hace tiempo, sobre todo en órganos metabólicamente activos. Los investigadores del Instituto Max Planck de Investigación Cardiopulmonar de Bad Nauheim han demostrado que los efectos de la insulina sobre la capa celular más interna de los vasos sanguíneos, el endotelio, son de gran importancia para la resistencia a la insulina en el tejido adiposo y muscular. La molécula clave en este caso es la hormona adrenomedulina.

Con este estudio, los investigadores esperan haber encontrado la base para un nuevo principio terapéutico para la diabetes tipo 2. El objetivo ahora es desarrollar sustancias que actúen específicamente sobre los vasos sanguíneos. En nueve de cada diez pacientes con diabetes tipo 2, la obesidad severa, conocida como adiposidad, conduce a la diabetes. La diabetes tipo 2 se caracteriza por el hecho de que las células del organismo ya no absorben suficiente glucosa. Como resultado, el nivel de glucosa en la sangre aumenta. En este proceso, la insulina pierde su efecto al menos en parte y hablamos de resistencia a la insulina. Para esclarecer la causa de la resistencia a la insulina en pacientes excedidos en peso, la investigación se ha centrado principalmente en órganos metabólicos como el hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético. En las células de estos órganos hay receptores para la insulina. Sin embargo, hasta el momento no se han desarrollado enfoques terapéuticos para superar la resistencia a la insulina. Investigadores del Departamento de Farmacología del Instituto Max Planck de Investigación Cardiopulmonar de Bad Nauheim han estudiado en un estudio el papel de la capa celular más interna de los vasos sanguíneos, el endotelio, en el desarrollo de la diabetes tipo 2 en combinación con la obesidad.

Aunque se sabe que los receptores de insulina también están presentes en las células endoteliales, hasta ahora se ha subestimado su importancia en el desarrollo de la diabetes. «Cuando la insulina se acopla a su receptor en el endotelio y lo activa, esto conduce a una expansión de los vasos sanguíneos y una mejor permeabilidad de la pared vascular para la insulina. Como resultado, la glucosa y la insulina pueden entrar mejor en los órganos metabólicos como el hígado y los músculos», explica Haaglim Cho, primer autor del estudio. El estudio de los investigadores de Bad Nauheimer ha demostrado por primera vez que este mecanismo puede verse alterado en caso de obesidad grave. En ratones que se volvieron obesos debido a una dieta especialmente rica en calorías, se desarrolló resistencia a la insulina después de un tiempo, explica Cho. «Pudimos identificar una actividad reducida de los receptores de insulina en el endotelio como la causa». Los resultados sugieren que la resistencia a la insulina en el endotelio conduce a una reducción del efecto de la insulina en todo el organismo, ya que los dos mecanismos por los que la insulina entra en los órganos metabólicos se ven alterados.

Pero, ¿cuál es la causa de la aparición de resistencia a la insulina en el endotelio? Los investigadores han descubierto, mediante experimentos posteriores, la adrenomedulina, una hormona que se libera desde las células grasas a la sangre, sobre todo en personas con sobrepeso. «Hemos detectado un efecto comparable en los ratones obesos, es decir, que el nivel de adrenomedulina en la sangre aumenta considerablemente. Además, otra proteína, el factor H del complemento, está elevada en la sangre tanto de los ratones como de los humanos con obesidad. Nuestro estudio ha demostrado que ambos factores potencian su efecto sobre el receptor de insulina», explica Cho.

El receptor de adrenomedulina inhibe el receptor de insulina

En ratones sanos de peso normal, la insulina aumenta el flujo sanguíneo a los músculos activando su receptor en el interior de los vasos sanguíneos (el endotelio) (mostrado en rojo, a la izquierda). Como resultado, la insulina y la glucosa llegan a las células musculares de manera eficiente, y la insulina promueve la absorción de glucosa en las células musculares. Esto conduce a una reducción de los niveles de glucosa en sangre. En ratones diabéticos con sobrepeso, existe una considerable resistencia a la insulina en el sistema vascular, lo que significa que la insulina tiene poco efecto sobre el flujo sanguíneo a los músculos. Esta resistencia a la insulina en la vasculatura es causada por niveles elevados de adrenomedulina. Si el receptor de adrenomedulina se desactiva en animales diabéticos con sobrepeso, la adrenomedulina pierde su efecto y la resistencia a la insulina disminuye significativamente. Ahora, la insulina puede, como en un estado saludable, provocar un aumento significativo de la perfusión muscular, lo que conduce a un mejor estado metabólico con niveles reducidos de glucosa en sangre.

En estudios realizados con ratones se ha demostrado que el aumento de la concentración de adrenomedulina y del factor H del complemento influye en la actividad de la insulina : ambos factores activan el receptor de adrenomedulina en el endotelio de forma sinérgica, es decir, potencian mutuamente su efecto. El receptor de adrenomedulina activado, a su vez, inhibe fuertemente el receptor de insulina, con lo que se reduce el efecto de la insulina. «Hemos podido confirmar este hallazgo en ratones sanos de peso normal a los que les hemos administrado adrenomedulina, lo que también ha provocado resistencia a la insulina», afirma Cho. Por el contrario, los ratones en los que se bloqueó temporalmente la producción de adrenomedulina o la activación del receptor de adrenomedulina endotelial mediante intervención genética mostraron un metabolismo normal de la insulina, incluso cuando eran obesos.

Stefan Offermanns, director del Departamento de Farmacología, resume así los resultados del estudio: «Nuestros datos muestran los efectos de la insulina en los vasos sanguíneos y la importancia que tiene el efecto de la insulina en los vasos sanguíneos para los efectos sistémicos de la insulina». Sobre todo, el estudio revela un mecanismo por el cual la resistencia sistémica a la insulina de una diabetes tipo 2 provocada por la obesidad se basa en gran medida en la resistencia a la insulina en el sistema vascular. «Esperamos que con la mejora de los conocimientos sobre la diabetes tipo 2 causada por la adiposidad se haya dado un primer paso hacia el desarrollo de nuevas sustancias que puedan tratar la diabetes tipo 2», explica Offermanns.

Fuente: https://www.mpg.de

Referencia: Cho H, Lai C, Bonnavion R, et al. Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes. Science 2025;387:674-682.