Sochob

Los agregados de proteínas mal plegadas en el páncreas podrían causar síntomas de diabetes de tipo 2 por un mecanismo similar al que se observa en enfermedades priónicas, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o la encefalopatía espongiforme bovina (EEB, enfermedad de las vacas locas), según informan investigadores estadounidenses en hallazgos controversiales que sugieren que algunos aspectos de la patología de la diabetes de tipo 2 podrían ser, en algunos casos, transmisibles.

En una serie de experimentos, los investigadores descubrieron que los agregados del polipéptido amiloide de los islotes (IAPP), tomados de ratones con diabetes de tipo 2 podrían inducir agregados similares en células y animales no afectados y que estaban acompañados de síntomas parecidos a los de la diabetes de tipo 2.

La investigación, publicada en versión electrónica por el Dr. Abhisek Mukherjee, PhD, del Mitchell Center for Alzheimer’s Disease, del departamento de neurología de la University of Texas Medical School, en Houston, Estados Unidos y sus colaboradores el 1 de agosto en Journal of Experimental Medicine, podría eventualmente conducir a nuevos tratamientos similares a los que se están explorando para otros trastornos relacionados con los depósitos de agregados de proteínas, como el Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

“Nuestros resultados que muestran que la inducción del mal plegamiento del polipéptido amiloide de los islotes es suficiente para producir los principales síntomas de la diabetes [de tipo 2] en ausencia de cualquier otro proceso (como una dieta alta en grasas o la interrupción de la señalización de la insulina) sugieren que el mal plegamiento y los agregados del polipéptido amiloide de los islotes tienen un papel importante en la patogénesis de la diabetes de tipo 2”, escriben los investigadores.

Aunque señalan que se necesitan más estudios para explorar a detalle estas asociaciones, dicen que la idea de que algunos aspectos de la diabetes de tipo 2 “podrían ser transmisibles podría abrir un área completamente nueva de investigación, con profundas implicaciones para la salud pública”.

Además los investigadores agregan que: “debido a que los agregados de polipéptido amiloide de los islotes se depositan en la periferia, la posibilidad de que se produzcan episodios de transmisión priónica es mayor que en las enfermedades neurodegenerativas, donde la barrera hematoencefálica restringe la exposición del cerebro a las proteínas adquiridas periféricamente”.

Sin embargo, hacen falta estudios epidemiológicos que sustenten la idea de la transmisión priónica, y los mismos investigadores reconocen que el estudio es de naturaleza “experimental”.

En consecuencia, “los resultados no deben ser extrapolados para concluir que la diabetes de tipo 2 es una enfermedad transmisible en los seres humanos sin que se realicen estudios adicionales”, añadiendo que es potencialmente de mayor importancia que “el fenómeno del prión podría tener un papel clave en la propagación de la patología de célula a célula o de islote a islote, en la progresión de la enfermedad”.

Experimentos con ratones transgénicos y células pancreáticas humanas

Los investigadores inicialmente estudiaron ratones transgénicos que sobreexpresaban polipéptido amiloide de los islotes. A los 12 meses de edad, los ratones desarrollaron pequeños agregados intracelulares que luego se convirtieron en enormes depósitos extracelulares, al mismo tiempo que presentaron síntomas similares a la diabetes de tipo 2, es decir hiperglucemia severa, depósitos de amiloide y producción alterada de insulina.

Los investigadores extrajeron las células de los islotes de los ratones a las 3 semanas de edad, antes de que expresaran los agregados de polipéptido amiloide de los islotes, y los cultivaron con células de islote de ratones transgénicos de mayor edad con agregados de polipéptido amiloide de los islotes o con células de islote de sus homólogos sin expresión de amiloide, que sirvieron como controles.

Se observó que, en un efecto similar a los priones, las células de los islotes cultivadas con las células de los ratones transgénicos de mayor edad que sobreexpresaban polipéptido amiloide de los islotes desarrollaron agregados amiloides, mientras que los cultivados con células sin amiloide no lo hicieron.

Se obtuvieron resultados similares con células de islotes obtenidas post mortem de seres humanos sin diabetes de tipo 2, que también acumulaban depósitos de amiloide cuando se cultivaban con células de ratones transgénicos que sobreexpresaban polipéptido amiloide de los islotes, pero no con aquellos de ratones sin expresión de amiloide.

Los investigadores también repitieron los experimentos in vivo, inyectando ratones transgénicos de 3 semanas de edad con una solución que contenía homogenado pancreático al 10% de ratones transgénicos de 12 meses de edad que mostraban signos de diabetes de tipo 2 o con un homogenado de ratones sin amiloide pareados por edad.

A las 20 semanas de edad, los ratones inyectados con un homogenado pancreático transgénico de ratones mayores tenían depósitos amiloides extensos, mientras que los que recibieron homogenado de ratones sin amiloide tenían solo una pequeña cantidad de depósitos amiloides, similar a lo observado en ratones transgénicos no tratados.

El equipo también demostró que los ratones pretratados con anticuerpos específicos anti polipéptido amiloide de los islotes no mostraron ningún agregado de amiloide, mientras que la inyección de homogeneizado pancreático de un modelo de diabetes no asociada a polipéptido amiloide de los islotes en ratones no condujo a la agregación de amiloide, lo que apoya el mecanismo priónico de inducción.

Asimismo, más del 70% de los ratones que recibieron homogenado pancreático de ratones transgénicos de mayor edad desarrollaron hiperglucemia a las 20 semanas de edad, en comparación con ninguno de los tratados con homogenado pancreático normal.

Estos ratones también desarrollaron alteración de la homeostasis de la glucosa, pérdida de células beta y cambios en la morfología de los islotes, cambios que, de nuevo, no se observaron en los ratones inyectados con homogenado de control.

Para confirmar que los efectos eran específicos del polipéptido amiloide de los islotes, el equipo repitió los experimentos con agregados de polipéptido amiloide de los islotes puro y sintético, logrando resultados similares. También se demostró que los agregados no se acumulaban ni causaban toxicidad en tejidos no pancreáticos.

El que busca, encuentra

“Nuestro estudio tiene como objetivo aportar una prueba de concepto de este fenómeno en la diabetes, por lo que utilizamos los modelos y metodologías tradicionalmente utilizados en el campo de los priones para demostrar el proceso de transmisión”, señalan los investigadores.

“Los resultados obtenidos en nuestro estudio no sólo extienden el concepto de transmisión de tipo priónica a la enfermedad más prevalente [diabetes de tipo 2] del grupo los trastornos de mal plegamiento de la proteína, sino que también demuestran que la transmisión del mal plegamiento de la proteína conduce a los auténticos fenotipos de la enfermedad. Este es un tema de gran importancia, ya que, en la mayoría de los estudios previos, la transmisión de los agregados patológicos mal plegados no indujo el fenotipo de la enfermedad”, destacan.

Claudio Soto, PhD, de la Kathrine G McGovern Medical School, en la University of Texas, en Houston, Estados Unidos, dijo a Medscape Noticias Médicas que la conexión entre los agregados del polipéptido amiloide de los islotes y el desarrollo de la diabetes de tipo 2 es “muy fácil” de ver.

El Dr. Soto agregó: “Es sorprendente que la gente en el campo realmente no haya prestado más atención, porque, para mí, es muy simple”.

De acuerdo al Dr. Soto, en los casos de resistencia a la insulina, el cuerpo piensa que no hay suficiente insulina para inducir un metabolismo de glucosa suficiente, por lo que hace que el páncreas produzca más.

“La insulina y el polipéptido amiloide de los islotes están regulados por el mismo mecanismo”, señaló. “Así que cada vez que hay un aumento en la insulina, hay un aumento en la concentración de polipéptido amiloide de los islotes”.

“Hemos sabido durante muchos años que la capacidad de las proteínas para agregarse es directamente proporcional a la concentración de la proteína, por lo que incluso pequeños cambios en la concentración de las proteínas conduce a una mayor propensión a formar agregados”.

Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Alzheimer, un aumento de 1,5 tantos en las concentraciones de proteínas es suficiente para llevar a la agregación.

“Aquí, usted tiene una condición donde, debido a la obesidad y a la resistencia a la insulina, la concentración de polipéptido amiloide de los islotes aumenta sustancialmente y … lo que creemos que está sucediendo es que cuando el polipéptido amiloide de los islotes se agrega, mata las células pancreáticas y conduce al desarrollo de diabetes de tipo 2”.

El Dr. Soto considera que este aspecto de la patología de la diabetes ha sido pasado por alto porque la gente en el campo “piensa que la destrucción de las células beta se debe a otras situaciones, otros trastornos”.

“No han puesto suficiente atención, en mi opinión, sobre el papel de estos agregados del polipéptido amiloide de los islotes”, puntualizó. Esto es sorprendente,”porque si piensas en la evidencia del papel de estos agregados, es tan buena como lo que está sucediendo con la enfermedad de Alzheimer o Parkinson, donde el campo gira en torno a estos agregados de proteínas”.

El Dr. Soto piensa que los resultados podrían, eventualmente, conducir al desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para la diabetes de tipo 2, incluyendo algunas similares a las que ya están en desarrollo para las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.

También cree que la evidencia que respalda el concepto de infección de tipo priónica por diabetes podría ser descubierta si se realizan los estudios epidemiológicos adecuados “porque si no se busca, no se encuentra”.

“Nadie ha pensado en esta dirección antes, así que creo que ahora es el momento de hacer algunos de esos estudios epidemiológicos”, enfatizó.

Y en una futura extensión de su trabajo, el Dr. Soto y sus colaboradores planean estudiar a detalle diferentes las vías de transmisión, incluyendo la administración oral y la transfusión de sangre, dos rutas que se ha demostrado que operan en las enfermedades priónicas.

El Integrated Microscopy Core fue financiado por el Dan L. Duncan Cancer Center, Baylor College of Medicine y el John S. Dunn Gulf Coast Consortium for Chemical Genomics para proporcionar las micrografías de microscopía electrónica. Este estudio fue apoyado en parte por la beca postdoctoral Jeane B. Kempner otorgada al Dr. Mukherjee. Los autores han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Fuente: http://espanol.medscape.com

Referencia: Mukherjee A, Morales-Scheihing D, Salvadores N, Moreno-Gonzalez I, y cols. Induction of IAPP amyloid deposition and associated diabetic abnormalities by a prion-like mechanism. J Exp Med. 1 Ago 2017. pii: jem.20161134. doi: 10.1084/jem.20161134.