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El vínculo entre la obesidad y la depresión se conoce desde hace mucho tiempo, pero los mecanismos que subyacen a cómo uno puede causar al otro no se han entendido. Los estudios en ratones realizados por un equipo de investigación liderado por la Universidad de Glasgow han demostrado cómo los ácidos grasos consumidos como parte de una dieta rica en grasas (HFD) viajan a través del torrente sanguíneo a la región del hipotálamo del cerebro y tienen un impacto directo en las vías de señalización asociadas con Depresión, incluso antes de que se desarrolle la obesidad.

«Todos sabemos que una reducción en la ingesta de alimentos grasos puede llevar a muchos beneficios para la salud, pero nuestra investigación sugiere que también promueve una disposición más feliz», comentó el líder de investigación George Baillie, PhD, profesor de farmacología molecular.

Los pacientes depresivos que son obesos tienen menos probabilidades de responder bien a los medicamentos antidepresivos existentes, y los nuevos hallazgos también apuntan a objetivos potenciales para el desarrollo de antidepresivos que podrían ser más efectivos que los tratamientos actuales para pacientes con sobrepeso u obesos. La investigación, publicada hoy en Translational Psychiatry, demostró que la reducción de la expresión del gen que codifica la fosfodiesterasa 4A (PDE4A) en ratones era suficiente para proteger a los animales del desarrollo de síntomas de depresión relacionada con la obesidad.

«Esta es la primera vez que alguien observa los efectos directos que puede tener una dieta alta en grasas en las áreas de señalización del cerebro relacionadas con la depresión», afirmó Baillie. «Esta investigación puede comenzar a explicar cómo y por qué la obesidad está relacionada con la depresión y cómo podemos tratar mejor a los pacientes con estas condiciones». Los investigadores informaron sobre sus hallazgos en un artículo titulado «Las grasas dietéticas que ingresan al cerebro pueden explicar el vínculo entre la obesidad y la depresión.”

Los estudios clínicos y epidemiológicos han relacionado la obesidad con la depresión, pero no se comprende cómo se relacionan causalmente los dos estados, escribieron los investigadores. «A pesar de que se ha establecido una asociación positiva entre la obesidad y la depresión, cuál de los dos desempeña un papel causante para el desarrollo del otro y cuál es el mecanismo (s) molecular (es) de este fenómeno sigue siendo desconocido». El sobrepeso y / o la obesidad son depresivos los pacientes responden menos bien a los antidepresivos que los individuos de peso normal, y esto sugiere que las vías moleculares únicas para la depresión pueden ser activas en personas obesas y con sobrepeso.

Si bien la compleja neurobiología de la depresión involucra diferentes regiones del cerebro, el hipotálamo se ha implicado tanto en la depresión como en la obesidad, y se cree que la señalización cíclica de AMP (AMPc) desempeña un papel clave en la fisiopatología y la farmacología de la depresión, explicaron los investigadores. Se cree que los fármacos antidepresivos actuales tienen un impacto en la cascada de señalización de cAMP, lo que aumenta la actividad de la proteína quinasa A (PKA) dependiente de cAMP. «La fosforilación de proteínas por PKA regula una gran variedad de funciones neuronales», agregaron los investigadores. También se ha sugerido un papel para las enzimas fosfodiesterasas que degradan el AMPc. «En la depresión, la señalización a través de cAMP puede verse afectada por las nucleótido cíclico fosfodiesterasa (PDE). De todas las diferentes PDE, los miembros de la familia de genes PDE4 desempeñan un papel importante en la regulación de la cognición y los trastornos depresivos.

Trabajando con colaboradores en el Instituto de Ciencias Farmacéuticas, el King’s College de Londres y el Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas de la Universidad de California, San Francisco, el equipo dirigido por la Universidad de Glasgow realizó una serie de estudios para investigar cómo la dieta y la obesidad pueden afectar En el desarrollo de la depresión. Sus estudios iniciales demostraron que los ratones alimentados con una dieta alta en grasas para inducir la obesidad desarrollaron conductas similares a la depresión, incluso antes de que se volvieran obesos. La depresión también se desarrolló en un modelo de ratón que está diseñado genéticamente para convertirse en obeso cuando se alimenta con una dieta normal.

Los análisis de expresión génica sugirieron que el consumo de altas cantidades de grasa se correlacionaba con los cambios en la vía de señalización de PKA en el hipotálamo. «Los genes que regulan la vía de señalización PKA disminuyeron significativamente después de 8 semanas en un HFD», escribieron los investigadores «el consumo de un HFD regula la vía de señalización PKA en el hipotálamo y podría ser responsable del desarrollo del fenotipo de depresión inducida por la obesidad en ratones».

Los análisis adicionales también mostraron que tanto la obesidad inducida por la dieta como la obesidad inducida genéticamente se asociaron con una mayor expresión y actividad de una forma de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4), la fosfodiesterasa 4A5 en el hipotálamo. (En los seres humanos, la enzima relacionada se llama PDE4A4). El bloqueo del gen PDE4A del ratón, tanto en la dieta como en los modelos genéticos de obesidad, impidió el desarrollo de la depresión, aunque los animales alimentados con HFD todavía aumentan de peso, «la pérdida de PDE4A protege a los ratones del fenotipo de depresión asociada con la obesidad, a pesar de un aumento de peso similar en respuesta a una HFD», afirmaron los científicos.

El equipo encontró que los ácidos grasos libres (FFA), y en particular el ácido palmítico, se acumulaban en el hipotálamo de los ratones alimentados con una alta dieta rica en grasas. Análisis adicionales en una línea celular neuronal mostraron que el ácido palmítico suprimió la vía de la PKA. Los resultados indicaron colectivamente que el ácido palmítico consumido como parte de una dieta alta en grasas se acumula en el hipotálamo y altera las funciones hipotalámicas al suprimir la señalización de AMPc / PKA a través de la activación de PDE4A.

«El presente estudio revela que la acumulación de diferentes ácidos grasos en el hipotálamo altera la señalización de la PKA, lo que sugiere un mecanismo potencial de acción de los ácidos grasos en la dieta en la regulación de los trastornos del estado de ánimo, como la depresión, a través de la vía de señalización de la PKA», concluyeron los autores. «Por lo que sabemos, los hallazgos actuales son los primeros en demostrar que el consumo de un HFD induce una afluencia de ácidos grasos en la dieta específicamente en el hipotálamo, lo que lleva a un deterioro de la cascada de señalización de cAMP / PKA y esta regulación a la baja de la vía de la PKA puede estar implicada en el comportamiento para el desarrollo de la depresión en ratones».

Los autores sugieren que sus resultados también podrían ayudar a dirigir el desarrollo de nuevos antidepresivos que sean más efectivos en pacientes obesos o con sobrepeso» las pequeñas moléculas que se dirigen selectivamente a la interacción de las PDE con los receptores de ácidos grasos libres podrían representar una nueva generación de antidepresivos con mayor especificidad para los individuos con sobrepeso y/o obesos».

«A menudo utilizamos alimentos grasos para consolarnos ya que saben muy bien, sin embargo, a largo plazo, es probable que esto afecte el estado de ánimo de una manera negativa», comentó Baillie. «Por supuesto, si se siente deprimido, entonces para sentirse mejor puede consumir más alimentos grasos, lo que luego consolidaría los sentimientos negativos al comprender los tipos de grasas, como el ácido palmítico, que probablemente ingresarán en el cerebro y afectará a las regiones clave y la señalización brindará a las personas más información sobre cómo su dieta puede afectar potencialmente su salud mental».

Fuente: https://www.genengnews.com

Referencia: Vagena E, Ryu JK, Baeza-Raja B, et al. A high-fat diet promotes depression-like behavior in mice by suppressing hypothalamic PKA signaling. Transl Psychiatry. 2019 May 10;9(1):141.