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A medida que la obesidad se convierte en un problema creciente en todo el mundo, casi triplicándose durante el último medio siglo, los científicos están tratando de comprender mejor la afección a nivel molecular. Ahora, una nueva investigación dirigida por científicos de UC San Francisco sugiere que una sola proteína podría desempeñar un papel enorme en el aumento de peso.

Como se informó en Nature Metabolism el 18 de febrero de 2021, Davide Ruggero, PhD, y sus colegas de UCSF encontraron que los ratones en los que la actividad de una proteína llamada eIF4E está disminuida, ya sea genética o farmacéuticamente, ganan solo la mitad del peso de otros ratones, incluso si todos los ratones comen una dieta rica en grasas. «Estos ratones estaban básicamente protegidos del aumento de peso», dijo el autor principal Ruggero, presidente de la familia Helen Diller en Investigación Básica del Cáncer en UCSF, «y sus hígados estaban más saludables y no estaban llenos de gotitas de grasa».

La proteína eIF4E juega un papel fundamental en el inicio de la síntesis de proteínas y se encuentra en todas las células del cuerpo. Durante el proceso llamado traducción, las cadenas de ARN mensajero (ARNm) transportan instrucciones para la producción de proteínas desde los genes hasta los ribosomas, las máquinas celulares en las que se producen las proteínas. En organismos que van desde levaduras hasta mamíferos, eIF4E forma una parte clave de un complejo que se une a una tapa al final de cada cadena de ARNm y guía el ARNm a los ribosomas. Por tanto, se cree que eIF4E es esencial para la producción de todas las proteínas.

Debido a su importancia, hasta hace poco tiempo, un complemento completo de eIF4E se consideraba esencial para la vida. Pero en 2015, el grupo de investigación de Ruggero hizo el sorprendente descubrimiento de que los ratones que fueron modificados genéticamente para llevar solo una copia del gen de eIF4E, y por lo tanto, solo la mitad de la proteína eIF4E que se encuentra en ratones normales, aún podían sintetizar proteínas y desarrollar normalmente.

Pero el equipo de Ruggero exploró si podría haber efectos más sutiles de la deleción de eIF4E en ciertas condiciones de vida. En experimentos dirigidos por el ex investigador postdoctoral de UCSF Crystal S. Conn, PhD, ahora profesor asistente en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, y el actual postdoctorado del laboratorio Ruggero Haojun Yang, PhD, el equipo alimentó a ratones normales y modificados con eIF4E con una dieta alta en grasas durante 5 meses. Como se describe en Nature Metabolism, encontraron que los ratones modificados solo aumentaron la mitad de peso que sus contrapartes, lo que sugiere que la actividad de eIF4E está involucrada en el almacenamiento de grasa.

«Apuntar a la traducción del ARNm puede convertirse en una nueva forma de curar la obesidad», dijo Yang, coautor del nuevo artículo. La obesidad se desarrolla cuando un individuo consume más energía de la que gasta. En particular, cualquier exceso de grasas de la dieta se deposita en lo que se conoce como gotitas de lípidos en órganos como el hígado. En comparación con los hígados de otros ratones alimentados con una dieta alta en grasas, los hígados de los ratones modificados con eIF4E contenían muchas menos (y más pequeñas) gotas de lípidos. Con estos hallazgos en la mano, el grupo Ruggero analizó más de cerca cómo eIF4E controla la obesidad.

Alma Burlingame, PhD, profesora de química farmacéutica de UCSF, usó espectrometría de masas para perfilar proteínas tanto en ratones normales como modificados. A partir de estos datos, los investigadores descubrieron que muchas de las proteínas presentes en los ratones modificados con eIF4E no solo reducían el almacenamiento de lípidos en el hígado, sino que también impulsaban el metabolismo de los lípidos; esencialmente, los ratones podían comer más y también quemar más grasa.

«Si pones cada tipo de ratón en cintas de correr o los haces correr una maratón, los ratones modificados con eIF4E siempre ganarían; podrían seguir adelante porque pueden quemar los lípidos», dijo Ruggero. En 2012, Ruggero cofundó eFFECTOR Therapeutics, una empresa biofarmacéutica que desarrolla medicamentos contra el cáncer que tienen como objetivo la traducción. Entre las pequeñas moléculas que ya había desarrollado se encuentra un inhibidor de la traducción llamado eFT508 (tomivosertib). Actualmente en ensayos clínicos para diversas formas de cáncer, eFT508 inhibe las acciones de eIF4E.

El eFT508 bloquea selectivamente la fosforilación de eIF4E, un mecanismo utilizado por las proteínas para regularse entre sí y que funciona eficazmente como un interruptor de luz para «encender» o «apagar» una proteína. En el caso de eIF4E, la fosforilación estimula a las células a almacenar grasa, mientras que el bloqueo de la fosforilación las estimula a quemar grasa como combustible. Como resultado, los ratones tratados con este inhibidor y alimentados con una dieta alta en grasas ganaron mucho menos peso que los ratones que recibieron un fármaco de control.

Este mecanismo de quema de grasa recién descubierto podría ser atractivo para los atletas que desean aumentar su resistencia, dijo Conn, coautor principal del artículo Nature Metabolism. La obesidad es un factor de riesgo para el cáncer, y los nuevos hallazgos que involucran eIF4E brindan una nueva perspectiva intrigante sobre este vínculo, dijo Ruggero. Espera que los investigadores investiguen más profundamente el papel de este factor de traducción en la obesidad, el cáncer y la relación entre ambos. En el futuro, Ruggero también está interesado en estudiar si el inhibidor de traducción eFT508 puede prevenir o tratar otras características de la obesidad, incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico o NAFLD, una forma grave de daño hepático por obesidad que puede provocar cáncer de hígado.

Fuente: https://www.eurekalert.org

Referencia: Conn CS, Yang H, Tom H, et al. The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity. Nature Metabolism 2021;3:244–257.