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El tratamiento personalizado con leptina recombinante ayudó a revertir la obesidad grave de inicio temprano en dos niños que portaban variantes genéticas de leptina antagónicas raras, mostró un estudio. En el informe del doble caso, dos niños no emparentados, un niño de 14 años y una niña de 2 años, presentaron lo que parecía ser una disfunción de la leptina, marcada por hiperfagia intensa, falta de saciedad y obesidad severa, señaló Martin Wabitsch, MD, PhD, del Centro Médico de la Universidad de Ulm en Alemania, y colegas en un breve informe en el New England Journal of Medicine.

Es de destacar que los padres del niño eran primos en segundo grado y los padres de la niña eran primos en primer grado. Los investigadores confirmaron que ambos pacientes tenían niveles anormalmente altos de leptina circulante. Se descartaron condiciones como los síndromes de Prader-Willi y Bardet-Biedl. Con base en los experimentos in vitro que realizaron, el grupo de Wabitsch descubrió que estos pacientes tenían una unión alterada entre las proteínas de leptina y los receptores de leptina. El tratamiento se inició con la dosis recomendada de 0,03 mg/kg de peso corporal magro, pero debido a la actividad agonista, el tratamiento inicial con metreleptina (una leptina humana recombinante) que se administró a estos pacientes fracasó y prácticamente no tuvo efecto. Tras los resultados in vitro, los investigadores optaron por aumentar las dosis para ambos pacientes.

Para el niño (portador de la variante de leptina P64S), la dosis se aumentó a 0,14 mg/kg el día 2 de tratamiento, a 0,70 mg/kg el día 5, y se redujo gradualmente a partir del día 131, alcanzando una dosis final de 0,15 mg/kg. Para la niña (portadora de la variante de leptina G59S), la dosis se aumentó a 0,15 mg/kg el día 2 de tratamiento y se redujo a partir del día 264, con una dosis final de 0,07 mg/kg.

Además de las dosis aumentadas de metreleptina, ambos pacientes participaron en programas de ejercicio y ayunos “vigorosos” para magnificar el efecto de la leptina exógena. Después de lograr una respuesta terapéutica, los pacientes perdieron peso, normalizaron la ingesta de alimentos y alcanzaron la saciedad. Ambos también desarrollaron anticuerpos contra la metreleptina. Después de 1.188 días de tratamiento, el niño de 14 años alcanzó un peso casi normal de 94,1 kg (207,5 lb). Perdió 49,9 kg (110 lb), una pérdida de peso del 27,8%, el día 131 y perdió 72,9 kg (160,7 lb), una pérdida de peso del 40,5%, el día 264. El índice de masa corporal del niño (IMC) también se redujo de 54,3 al inicio del estudio a 26,9 el día 1.188. Después de 1.260 días de tratamiento, la niña de 2 años alcanzó un peso casi normal de 23,2 kg (51,1 libras). Perdió 9,6 kg (21,2 lb), una pérdida de peso del 36,5%, el día 238 de tratamiento. El IMC de la niña se redujo de 31,6 al inicio del estudio a 17,6 el día 1.260.

“Para ser honesto, después de nuestra descripción inicial se abre en una nueva pestaña o ventana de variantes de leptina biológicamente inactivas en 2015, esperábamos que, tarde o temprano, un paciente se presentara en nuestro Centro de Obesidad Genética que tuviera una variante de leptina antagonista”, dijo Wabitsch a MedPage Today. “Con base en el conocimiento de la interacción ligando- receptor molecular de la leptina y su receptor, era probable la existencia de variantes antagónicas de la leptina en humanos”.

“Hicimos la hipótesis de que las variantes genéticas humanas raras específicas en el gen de la leptina darán como resultado moléculas de leptina con una interacción deficiente con el sitio de interacción III del receptor de leptina responsable de la activación del receptor, pero con una alta afinidad con el sitio de interacción II responsable de la unión del receptor. Planteamos la hipótesis de que estas variantes de leptina bloquearían el receptor cuando se inicia el tratamiento con metreleptina y se comportarían como ligandos antagonistas a nivel del receptor”, explicó. “El hecho de que nos presentaran dos pacientes en un corto período de tiempo con dos variantes diferentes que tenían estas características fue una sorpresa”. “Pero ese fue solo el primer paso”, agregó Wabitsch. “Nuestros elaborados experimentos in vitro allanaron el camino para una terapia exitosa. Basándonos en los resultados in vitro, pudimos calcular la dosis que necesitábamos para superar el antagonismo in vivo al sustituir la metreleptina”.

“Esta fue la base para un tratamiento exitoso”, dijo, y señaló que esta era la primera vez que se hacía en humanos. “Esto es emocionante y una novedad para la medicina humana”. En un editorial acompañantese abre en una nueva pestaña o ventana, Clifford J. Rosen, MD, del MaineHealth Institute for Research en Scarborough y editor asociado de NEJM, señaló cómo la leptina “fue aclamada alguna vez como un tratamiento para la mayoría de los casos de obesidad infantil, pero perdió popularidad rápidamente cuando se observó resistencia a la leptina.” “Es evidente que existe un estrecho efecto apropiado de dosis-respuesta de la leptina en la señalización del receptor de leptina en el hipotálamo. Se justifica una mayor investigación sobre el uso de anticuerpos monoclonales como una posible herramienta terapéutica para la obesidad”, sugirió, y también señaló que estos hallazgos tienen implicaciones para tratamientos más generales de la obesidad. Wabitsch aconsejó que los médicos “primero deberían pensar y buscar una causa genética en los niños con obesidad extrema e hiperfagia”. “En el raro caso de una variante patógena del gen de la leptina, los efectos de esta variante deben examinarse en detalle. Los colegas pueden ponerse en contacto con nuestro centro”, añadió. “Si es necesario, los experimentos in vitro pueden ayudar a determinar la terapia con leptina”.

Fuente: https://www.medpagetoday.com

Referencia: Funcke JB, Moepps B, Roos J, et al. Rare antagonistic leptin variants and severe, early-onset obesity. N Engl J Med 2023;388:2253-2261.