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Una tecnología de detección de fármacos desarrollada en la Escuela TH Chan de Salud Pública de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, ha identificado un potencial compuesto antidiabetes y una poderosa manera de probar rápidamente si otras moléculas pueden tener un efecto positivo sobre una vía molecular crítica que se cree que es fundamental para enfermedades como la diabetes, la retinitis pigmentosa, la fibrosis quística, la enfermedad de Huntington o el alzhéimer.

El compuesto, que los autores han llamado azoramide, actúa centrándose en un orgánulo llamado retículo endoplasmático (ER), una red tubular donde se sintetizan muchos bloques de construcción molecular claves del metabolismo de la glucosa, como lípidos y proteínas. El trabajo se publica en Science Translational Medicine.

Cuando alguien es obeso, el ER de tejidos metabólicos como el hígado, la grasa y el páncreas, ya no puede mantenerse al día con la demanda de la producción de proteínas y lípidos. Esto se traduce en un estrés del ER, que contribuye a la disfunción celular y el desarrollo de resistencia a la insulina.

La resistencia a la insulina, a su vez, hace que sea difícil procesar la glucosa, generando azúcar alto en la sangre y diabetes tipo 2, así como una cascada de disfunciones celulares que pueden dañar el corazón y los vasos sanguíneos.

El estudio describe el desarrollo de dos ensayos complementarios que permiten a los científicos monitorear directamente la función ER en los sistemas celulares vivos en cultivo en laboratorio. Este sistema de cribado permite medir la cantidad de chaperonas, las moléculas que vigilan esa función y promueven el ER, así como la capacidad de ER de plegar correctamente las proteínas en sus formas tridimensionales.

Usando esta técnica, los autores demostraron que azoramide mejora de forma única estos aspectos de la función de ER. En trabajos mecanicistas, demostraron que azoramide podría proteger a las células de la muerte y la disfunción en múltiples modelos de estrés del ER.

Después, los investigadores analizaron si azoramide era eficaz en modelos de ratón de la obesidad y la diabetes tipo 2 y determinaron que mejora en gran medida los niveles de glucosa en sangre al mejorar la función de las células beta productoras de insulina y elevar la capacidad de los tejidos periféricos de detectar la insulina. La siguiente fase sería probar este compuesto u otros que trabajan de una manera similar en los ensayos clínicos en humanos.

Nuevos candidatos contra patologías vinculadas al estrés de ER

En otro aspecto de la investigación, los científicos determinaron que azoramide potencialmente podría proteger a las células de la retina de la mutación genética que conduce a estrés del ER y, en última instancia, la pérdida de visión en un tipo de retinosis pigmentaria.

“Estos resultados demuestran el amplio potencial de azoramide o fármacos con funciones similares dirigidos al retículo endoplásmico”, resalta el autor principal del estudio, Gökhan S. Hotamisligil, presidente del Departamento de Genética y Enfermedades Complejas y el Centro Sabri Ülker en la Escuela TH Chan de Salud Pública de Harvard.

“La disfunción del ER está implicada en muchos otros procesos patológicos, como la fibrosis quística, la enfermedad de Huntington y el alzhéimer, lo que hace de esta nueva estrategia de cribado una herramienta que puede ser aplicada por varios laboratorios para descubrir nuevos fármacos candidatos para las patologías que están vinculadas al estrés del ER”.

Fuente:www.edicionesmedicas.com.ar

Referencia:  Fu S, Yalcin A, Lee GY, et al. Phenotypic assays identify azoramide as a small-molecule modulator of the unfolded protein response with antidiabetic activity. Sci Transl Med. 2015 Jun 17;7(292):292ra98. doi: 10.1126/scitranslmed.aaa9134.