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Las moscas de la fruta proporcionan una plataforma eficaz para detectar nuevos genes de obesidad, y las que son obesas implican una vía de señalización neuronal en el aumento de peso, según un nuevo estudio publicado el 4 de noviembre en la revista de acceso abierto PLOS Biology por Sadaf Farooqi y Andrea Brand de la Universidad de Cambridge, Reino Unido y colegas.

La identificación de genes que contribuyen a la obesidad ha sido un desafío por varias razones, incluido el hecho de que el peso es una característica a nivel de organismo que no está bien modelada en cultivo celular. Los modelos animales proporcionan una plataforma útil para explorar los efectos de los genes sobre el peso; por ejemplo, el papel del sistema de señalización de la leptina en la obesidad se estableció por primera vez utilizando ratones. Pero la investigación genética en ratones lleva tiempo y es cara.

Los experimentos con moscas de la fruta, por el contrario, son rápidos y relativamente baratos, lo que significa que muchos genes se pueden cribar simultáneamente para ver sus efectos. Al igual que los humanos, las moscas aumentan de peso y desarrollan problemas cardíacos cuando se crían con dietas altas en grasas o azúcares. Muchos genes que se sabe que afectan los niveles de grasa en las moscas tienen contrapartes evolutivas («ortólogos») en los humanos, lo que aumenta la probabilidad de que los resultados en moscas sean importantes para comprender la obesidad humana.

Para buscar genes de obesidad, los autores comenzaron con un gran conjunto de datos de secuencias de genes de personas con obesidad severa de inicio temprano, incluidas muchas familias consanguíneas, cuyos genomas muy similares facilitaron la búsqueda de genes de obesidad potenciales. Se centraron en pequeños cambios genéticos que estaban presentes en dos copias de genes en los individuos afectados, y también extremadamente raros en la población general. Luego utilizaron una técnica llamada interferencia de ARN (ARNi) para reducir la actividad de cada gen a su vez y estudiaron el efecto sobre los niveles de triacilglicéridos, la principal molécula de almacenamiento de grasa en las moscas.

El triaciclglicérido aumentó significativamente después de reducir la actividad de cuatro genes, incluido uno llamado «dachsous», que no se había relacionado previamente con la obesidad humana. Este gen es parte de una importante vía de señalización llamada «Hippo», y los autores encontraron que anular diferentes enlaces en la vía también alteraba drásticamente los niveles de triacilglicéridos. Cuando esa actividad génica reducida se limitó a las neuronas, los triaciclglicéridos aumentaron significativamente, lo que indica que el sistema nervioso central estaba controlando la adiposidad.

En humanos, los autores encontraron que variantes raras en genes que codifican otros dos miembros de la vía Hippo, llamados FAT4 y TAOK2, también estaban asociados con la obesidad, aunque no en todas las bases de datos. “Los estudios de individuos obesos tienen el potencial de identificar genes que, cuando mutan, pueden conducir a la obesidad humana”, dice el Dr. Brand. “Sin embargo, establecer una relación funcional entre estos genes candidatos y la obesidad es un desafío. Pudimos evaluar la función de genes candidatos en la humilde mosca de la fruta y no solo identificamos cuatro nuevos genes de obesidad, sino que también predijeron un quinto, en el que posteriormente se encontraron variantes raras en individuos obesos».

“Nuestro estudio sirve como prueba de principio de que las pantallas funcionales de Drosophila son una forma eficiente y eficaz de evaluar la probable patogenicidad de variantes raras asociadas con la obesidad humana”, agrega el Dr. Brand. «Esto nos ha permitido identificar objetivos nuevos y potencialmente importantes para el desarrollo de terapias, y nos brinda nuevos conocimientos para encontrar más genes de la obesidad».

Fuente: https://thenewsmotion.com

Referencia: Agrawal N, Lawler K, Davidson CM, et al, INTERVAL, et al. (2021) Predicting novel candidate human obesity genes and their site of action by systematic functional screening in Drosophila. PLoS Biol 19(11): e3001255.