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La coadministración del análogo de amilina de acción prolongada cagrilintida más el agonista del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) semaglutida, denominado CagriSema, resultó en una pérdida de peso significativamente mayor, junto con mejores medidas de control de la glucosa, que cualquiera de los dos agentes por separado, en un ensayo de fase 2 pequeño y corto de pacientes con diabetes tipo 2.

Juan P. Frias, MD, presentó los hallazgos en las 83.º sesiones científicas de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA), que se publicaron simultáneamente en The Lancet. “En general, en este ensayo de fase 2 en personas con diabetes tipo 2, se observaron mejoras clínicamente relevantes en el control glucémico, según lo evaluado por A1c , [tiempo en rango] y otras medidas [monitorización continua de glucosa (CGM)], con CagriSema, así como una pérdida de peso de una magnitud no reportada previamente con farmacoterapias en esta población. CagriSema también tuvo un perfil de seguridad aceptable”, resumen los investigadores. “Estos datos respaldan una mayor investigación de CagriSema en personas con diabetes tipo 2 en estudios de fase 3 más extensos y extensos”, dijo Frias, de Velocity Clinical Research, Los Ángeles, California.

En respuesta a las preguntas de la audiencia, dijo que estaba “gratamente sorprendido” con los efectos adversos gastrointestinales bajos, que pueden estar relacionados con la titulación de dosis más lenta. También señaló que los pacientes del estudio no recibieron asesoramiento dietético, a diferencia del ensayo STEP-2, donde la pérdida de peso con semaglutida fue mayor que en este estudio.   El tiempo en el rango normal de glucosa en sangre en el grupo CagriSema pasó del 40% al inicio al 89% en la semana 32, informó Chantal Mathieu, MD, PhD, durante una presentación de seguimiento que se centró en los hallazgos del CGM del ensayo.

“Me alegró mucho que se nos permitiera incluir la medición CGM porque brinda más información, especialmente en una prueba a corto plazo”, dijo Mathieu, de la Katholieke Universiteit Leuven en Bélgica. Los datos del CGM se recopilaron durante los 10 días anteriores al inicio y en las semanas 20 y 32, anotó. “En este momento, es difícil tomar una determinación final” sobre las posibles aplicaciones clínicas futuras, dijo a Medscape Noticias Médicas la presidenta de la sesión, Elisabetta Patorno, MD, DrPH, de la Facultad de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts . “Este fue un ensayo controlado aleatorizado de fase 2, por lo que se necesitan más pacientes”, anotó. “Es muy interesante lo que se encontró con el uso de CGM, lo que nos hace pensar si siempre deberían ser parte de [ensayos] en lugar de la evaluación más tradicional de A1c”, agregó Patorno.

Efecto sinérgico tanto para el control glucémico como para la pérdida de peso

“CagriSema es el siguiente de una serie de análogos de hormonas intestinales con el potencial de anunciar una nueva era en el tratamiento de la obesidad y la prevención de la diabesidad”, la coexistencia de la diabetes tipo 2 y la obesidad, Caroline M. Apovian, MD, y Marie E. McDonnell, MD, ambas también de la Escuela de Medicina de Harvard, escriben en un editorial adjunto en The Lancet. La cagrilintida más la semaglutida “retrasan de manera efectiva el vaciamiento gástrico, suprimen la liberación de glucagón y participan en la regulación del apetito y la saciedad en el cerebro”, señalan.

Los resultados, una diferencia sustancial en el tamaño del efecto entre el fármaco combinado y cada componente solo, muestran que “existe un efecto sinérgico tanto para el control de la glucemia como para la pérdida de peso”. “La pérdida de peso observada en este ensayo de fase 2 de CagriSema en 32 semanas podría predecir un resultado de ensayo de fase 3 durante 1 año que podría superar el de semaglutida (14,9%) y tirzepatida (20,9%) en una población sin diabetes tipo 2, y podría igualar al de la cirugía bariátrica (23,5%-30,4%)”, especulan.  

Sin embargo, aún es pronto, advierten los editorialistas. Las limitaciones del estudio incluyen que fue un ensayo pequeño y que la duración media de la diabetes tipo 2 al inicio del estudio fue más corta en el grupo de CagriSema (6,4 años) que en los grupos de semaglutida o cagrilintida sola (9,2 años y 10,7 años, respectivamente). La tasa de eventos adversos gastrointestinales también fue mayor en el grupo CagriSema (58%) que en los otros dos grupos (alrededor del 33%). Sin embargo, los eventos adversos “fueron todos leves o moderados y no lo suficientemente graves como para provocar el retiro de los participantes”, señalan. “Sorprendentemente, solo un participante, del grupo de semaglutida, se retiró debido a eventos adversos durante el ensayo de 32 semanas en todos los grupos”, agregan.

“Aunque la cirugía bariátrica sigue siendo el tratamiento más eficaz para la obesidad grave, ya que ofrece la reducción de peso más sólida, la remisión de la diabetes tipo 2 y la reducción de la mortalidad cardiovascular”, el estudio sugiere que “la terapia hormonal metabólica combinada podría ofrecer estos tres resultados en el futuro cercano”, escriben Apovian y McDonnell.

92 pacientes aleatorizados a tres tratamientos

En el estudio, los investigadores asignaron al azar a 92 adultos con diabetes tipo 2 y un índice de masa corporal (IMC) ≥ 27 kg/m² que tomaban  metformina sola (73%) o metformina más un inhibidor de SGLT2 (27%), en 17 sitios en los Estados Unidos. Unidos, entre agosto y octubre de 2021. Los pacientes tenían una edad media de 58 años y el 64% eran hombres. La A1c media fue del 8,4% y el peso corporal medio fue de 106 kg (234 lb). Fueron aleatorizados 1:1:1 para recibir dosis máximas una vez por semana de 2,4 mg de semaglutida y 2,4 mg de cagrilintida (CagriSema, administrada en dos inyectores), 2,4 mg de semaglutida (más placebo) o 2,4 mg de cagrilintida (más placebo). Tanto la cagrilintida como la semaglutida son fabricadas por la empresa danesa Novo Nordisk. La semaglutida ya está aprobada en los Estados Unidos para la diabetes tipo 2, como Ozempic, y como el medicamento para bajar de peso Wegovy. La cagrilintida aún no está aprobada. 

Las dosis de tratamiento se aumentaron cada 4 semanas de 0,25 a 0,5 a 1,0 a 1,7 mg a una dosis de mantenimiento de 2,4 mg a las 16 semanas. Luego, los pacientes ingresaron en una fase de mantenimiento de 16 semanas seguida de un período de seguimiento de 5 semanas.

Algunos hallazgos clave fueron:

• La reducción de A1c a las 32 semanas en comparación con el valor inicial (resultado primario) fue de –2,2% con CagriSema, –1,8 % con semaglutida y –0,9% con cagrilintida, pero no fue significativamente mayor con CagriSema frente a semaglutida (–0,4%; P = .07).
• Sin embargo, en un resultado secundario, hubo una diferencia significativamente mayor en A1c a las 32 semanas con CagriSema versus cagrilintida (–1,3%; P < 0,0001).
• Además, el 89% de los pacientes del grupo CagriSema alcanzó un A1c < 7%.
• En otros resultados secundarios, hubo una reducción significativamente mayor en el peso corporal a las 32 semanas con CagriSema versus cagrilintida o semaglutida, con el 71% de los pacientes en el grupo CagriSema logrando una reducción de > 10% en el peso corporal.
• Los pacientes del grupo CagriSema también tuvieron mejoras clínicamente relevantes en la presión arterial, los lípidos y la proteína C reactiva de alta sensibilidad.
• Los eventos adversos (informados en el 68% de los pacientes con CagriSema frente al 71% con semaglutida y el 80% con cagrilintida) fueron en su mayoría eventos gastrointestinales leves o moderados, en consonancia con los observados en estas dos clases de medicamentos.
• En la semana 32, el tiempo en el rango fue del 89% con CagriSema frente al 76% con semaglutida y el 72% con cagrilintida.

“Nuestro ensayo clínico de fase 2 es el primer estudio que informa datos de eficacia y seguridad para el tratamiento con la combinación de un agonista de GLP-1 y un análogo de amilina en participantes con diabetes tipo 2”, resumen los investigadores. “Estos datos respaldan una mayor investigación de CagriSema en esta población en estudios de fase 3 más extensos y extensos”.

Fuente: https://www.medscape.com

Referencia: Frias JP, Deenadayalan S, Erichsen L, et al. Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2·4 mg with once-weekly semaglutide 2·4 mg in type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial. The Lancet. Available online 23 June 2023.