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Los potentes efectos antiobesidad de Celastrol se informaron ampliamente en 2015. Derivado de las raíces de la vid del trueno, el medicamento redujo la ingesta de alimentos en ratones obesos en casi un 80%, produciendo hasta un 45 por ciento de pérdida de peso. Celastrol aumenta la sensibilidad del cerebro a la leptina, la hormona que indica que hemos comido lo suficiente, pero hasta ahora, nadie sabía cómo. En Nature Medicine de hoy, un estudio dirigido por Umut Ozcan, MD, en el Boston Children’s Hospital finalmente resuelve el misterio.

El equipo de Ozcan identificó inicialmente los efectos del celastrol hace varios años, a través de una pantalla de más de 1.000 compuestos. Ozcan más tarde fundó ERX Pharmaceuticals para llevar el celastrol y otros sensibilizadores a la leptina al desarrollo clínico; la compañía ahora está probando el celastrol en los ensayos clínicos de fase 1.

El nuevo estudio muestra que el celastrol funciona a través de una vía de señalización proinflamatoria, al aumentar las cantidades de un receptor llamado IL1R1. Según el estudio, este receptor, que recibe señales de la citoquina interleuquina 1, es esencialmente el controlador de las acciones metabólicas de celastrol.

«Si se elimina el IL1R1, el efecto de sensibilización a la leptina y el efecto antiobesidad del celastrol desaparecen por completo», dice Ozcan, investigador principal del estudio.Los ratones deficientes en IL1R1 también perdieron otros beneficios metabólicos del celastrol, que incluyen reducir la resistencia a la insulina / diabetes tipo 2.

¿La inflamación es buena?

Científicamente, el hallazgo parece algo sorprendente, pero está en línea con los descubrimientos previos de Ozcan. Los artículos publicados en Nature Medicine (2011) y Cell (2017) indican que la relación entre la inflamación y la obesidad parece ser más compleja de lo que se apreciaba anteriormente. Se pensaba que los estímulos inflamatorios, las citoquinas o la activación de las vías de señalización inflamatorias, ayudan a impulsar el desarrollo de la obesidad y la diabetes tipo 2. Pero Ozcan y sus colegas demostraron que la señalización inflamatoria es realmente beneficiosa y necesaria para mantener la homeostasis de la glucosa en control. De hecho, la leptina en sí misma es una citoquina proinflamatoria.

«Básicamente, creo que las cascadas de señalización inflamatoria se han considerado erróneamente como el chivo expiatorio de la obesidad y la investigación de la diabetes», dice Ozcan. «Por el contrario, nuestro trabajo ha demostrado que es probable que la disfunción de las vías de señalización proinflamatoria contribuya al desarrollo de la obesidad y la diabetes tipo 2. El problema es que el cuerpo se vuelve resistente a la señalización de las citoquinas, en lugar de ser la acción de las citoquinas el problema.»

En cualquier caso, los investigadores creen que puede ser posible utilizar la señalización de citoquinas, a través de ILR1, para alterar nuestro metabolismo y ayudarnos a perder peso.

Encontrando IL1R1

ILR1 se identificó a través de un enfoque gradual. Los investigadores primero investigaron cómo el celastrol cambia la expresión génica en el hipotálamo, la parte del cerebro donde la leptina hace su señalización. Crearon tres grupos: ratones magros, ratones obesos por sobrealimentación y ratones obesos porque carecían de receptores de leptina funcionales.

Al analizar el ARN en el hipotálamo de los tres grupos, Ozcan y sus colegas se concentraron en un grupo de genes cuya regulación hacia arriba o hacia abajo podría explicar de manera plausible los efectos del celastrol. En última instancia, su búsqueda se redujo a genes alterados específicamente en ratones obesos sobrealimentados, que aún tenían receptores de leptina. IL1R1 subió a la cima de la lista.

El hallazgo de IL1R1 ofrece nuevas opciones potenciales para el tratamiento de la obesidad. Celastrol está produciendo resultados alentadores para la pérdida de peso hasta el momento en los ensayos de la etapa inicial, pero si finalmente fracasa, ahora puede haber otras vías para explorar.

«Ahora investigaremos qué regula al alza IL1R1», dice Ozcan. «Podría llevar al desarrollo de nuevas moléculas para el tratamiento de la obesidad y las enfermedades asociadas. Este es un nuevo capítulo para comprender la regulación del hambre”.

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia: Feng X, Guan D, Auen T, et al. IL1R1 is required for celastrol’s leptin-sensitization and antiobesity effects. Nat Med. 2019 Mar 4. Doi: 10.1038 / s41591-019-0358-x.