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Durante una hora al día, cinco días a la semana, ratones en el laboratorio de fisiología de Hiroshi Maejima en la Universidad de Hokkaido en Sapporo, Japón, golpearon la cinta. El objetivo del investigador de que los animales sigan la rutina de ejercicios no es medir su masa muscular o su resistencia. Él quiere saber cómo el ejercicio afecta a sus cerebros.

Los investigadores han reconocido durante mucho tiempo que el ejercicio agudiza ciertas habilidades cognitivas. De hecho, Maejima y sus colegas han descubierto que la actividad física regular mejora la capacidad de los ratones para distinguir objetos nuevos de los que han visto antes. En los últimos 20 años, los investigadores han comenzado a llegar a la raíz de estos beneficios, con estudios que apuntan a aumentos en el volumen del hipocampo, desarrollo de nuevas neuronas e infiltración de vasos sanguíneos en el cerebro. Ahora, Maejima y otros están comenzando a comprender los mecanismos epigenéticos que impulsan los cambios neurológicos provocados por la actividad física.

En octubre, el equipo de Maejima informó que los cerebros de los roedores que corrían tenían una acetilación de histonas superior a la normal en el hipocampo, la región del cerebro considerada como la sede del aprendizaje y la memoria, las marcas epigenéticas dieron lugar a una mayor expresión de Bdnf, el gen del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Al apoyar el crecimiento y la maduración de nuevas células nerviosas, se cree que BDNF promueve la salud cerebral, y niveles más altos se correlacionan con un rendimiento cognitivo mejorado en ratones y humanos.

Con una gran cantidad de datos sobre los beneficios de trabajar con estudios en animales y humanos, los médicos han comenzado a prescribir ejercicios a pacientes con enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer, así como a personas con otros trastornos cerebrales, desde la epilepsia hasta la ansiedad. Se están realizando muchos ensayos clínicos de intervenciones de ejercicio para enfermedades neurodegenerativas, depresión e incluso envejecimiento. Los resultados prometedores podrían reforzar el uso del ejercicio como neuroterapia.

“Nadie cree que el ejercicio va a ser una bala mágica”, dice Kirk Erickson , un psicólogo cognitivo de la Universidad de Pittsburgh. “Pero eso no significa que no debamos hacerlo”.

La conexión cuerpo-cerebro.

A finales de la década de 1990, Henriette van Praag y otros miembros del laboratorio de Rusty Gage en el Instituto Salk de Estudios Biológicos de La Jolla, California, se sintieron fascinados por los recientes hallazgos del grupo que demostraron que los ratones cuyas jaulas tenían juguetes y ruedas desarrollaron más neuronas nuevas en el hipocampo, un área del cerebro importante para el aprendizaje y la memoria, que los ratones que viven en recintos menos estimulantes.

Van Praag quería identificar qué elemento de los entornos enriquecidos tenía la mayor influencia en el cerebro. Hizo que algunos ratones aprendieran a nadar en un laberinto acuático, mientras que otros nadaban en aguas abiertas, corrían en una rueda o interactuaban con otros ratones. Después de 12 días, el desarrollo de nuevas neuronas fue mayor en el grupo de ratones que corrieron: tenían el doble de neuronas nuevas que los ratones en el laberinto o el agua.

En un estudio de seguimiento publicado unos meses más tarde, van Praag y sus colegas demostraron que la neurogénesis provocada al correr en la rueda se correlacionaba con la capacidad de los ratones para recordar la ubicación de una plataforma oculta en un tanque de agua. Los cerebros de los ratones que corrían también tenían una mayor reorganización de las conexiones sinápticas que los ratones que no corrían, lo que sugiere que el ejercicio influye en la plasticidad.  “Toda la línea de investigación en ejercicio y neurogénesis creció a partir de ahí”, dice van Praag, quien comenzó a correr regularmente después de ver los resultados.

Durante las últimas dos décadas, los investigadores han identificado muchos mecanismos moleculares que subyacen a la influencia del ejercicio en la cognición. El ejercicio, según los estudios, conduce a la liberación de proteínas y otras moléculas del tejido muscular, graso y hepático que pueden afectar los niveles de BDNF y otros agentes que estimulan la neurogénesis, aceleran la maduración de las neuronas nuevas, promueven la vascularización cerebral e incluso aumentan el volumen del hipocampo en humanos.

La pregunta se convirtió entonces en: ¿Cómo cambian estos factores la expresión de los genes en el cerebro? En 2009, el neurocientífico Hans Reul, de la Universidad de Bristol y sus colegas, publicaron uno de los primeros estudios que buscaron de manera amplia los cambios epigenéticos en la respuesta al ejercicio. El equipo sometió a las ratas a un desafío estresante, colocándolas en nuevos entornos de jaula u obligándolas a nadar en un vaso de agua. Después de las experiencias estresantes, los animales que corrían regularmente en una rueda tenían niveles más altos de acetilación de histonas a través del genoma en las células del giro dentado, una parte del hipocampo donde se produce la neurogénesis. Luego, los animales activos actuaron menos estresados ​​que sus homólogos más sedentarios cuando se reexponen a los ambientes estresantes. Las ratas que se ejercitaron pasaron menos tiempo explorando la nueva jaula o luchando en el agua, donde en cambio flotaron con sus cabezas sobre el agua. Los hallazgos sugieren que la acetilación inducida por la combinación de carrera y estrés ayudó a los animales a enfrentar mejor el estrés posterior.

Los cambios epigenéticos inducidos por el ejercicio “tienen una capacidad notable para regular la plasticidad sináptica y cognitiva”, dice Fernando Gómez-Pinilla, neurocientífico de la Universidad de California en Los Ángeles, quien ha dirigido varios estudios similares.

Desde el estudio de Reul, al menos otras dos docenas han reportado acetilación y otros cambios epigenéticos que vinculan el ejercicio con el cerebro en roedores. Moses Chao, un neurobiólogo molecular de la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York, y sus colegas descubrieron recientemente que los ratones que corrían frecuentemente sobre ruedas tenían niveles más altos de BDNF y de una cetona que es un subproducto del metabolismo de las grasas, liberado por el hígado. La inyección de la cetona en los cerebros de ratones que no funcionaron ayudó a inhibir las histonas desacetilasas y aumentó la expresión de Bdnf en el hipocampo. El hallazgo muestra cómo las moléculas pueden viajar a través de la sangre, cruzar la barrera hematoencefálica y activar o inhibir los marcadores epigenéticos en el cerebro.

Mientras que algunos investigadores prueban la conexión epigenética entre el ejercicio y la destreza cognitiva, otros continúan descubriendo enlaces previamente desconocidos. En 2016, por ejemplo, van Praag, ahora en el Florida Brain University Brain Institute, y sus colegas descubrieron que una proteína llamada catepsina B, que es secretada por las células musculares durante la actividad física, era necesaria para que el ejercicio estimulara la neurogénesis en ratones. En cultivos de tejidos de células progenitoras neurales del hipocampo adultas, la catepsina B estimuló la expresión de Bdnf  y los niveles de su proteína y aumentó la expresión de un gen llamado doublecortina (DCX), que codifica una proteína necesaria para la migración neural. Los ratones knockout para catepsina B no tuvieron cambios en la neurogénesis después del ejercicio.

El equipo de Van Praag también descubrió que los primates no humanos y los humanos que corrían en cintas de correr tenían niveles elevados de catepsina B en el suero sanguíneo después del ejercicio. Luego de cuatro meses de correr en la máquina para correr tres días por semana durante 45 minutos o más, los participantes hicieron dibujos más precisos de la memoria que al comienzo del estudio, antes de comenzar a hacer ejercicio.

Unos pocos grupos de investigación han empezado a buscar otras moléculas liberadas durante el ejercicio que podrían mejorar la actividad de Bdnf  y otros genes que estimulan el cerebro, dice van Praag, y está claro que lo que está sucediendo en el cuerpo afecta al cerebro. “No pensamos en esa [conexión] tanto como deberíamos”.

Acción curativa

Desde la década de 1980, los estudios en humanos han señalado un vínculo entre el ejercicio y las ganancias en el rendimiento cognitivo. Comprender esta relación es de particular importancia para los pacientes con enfermedades neurológicas. La neurocientífica de la Universidad del Sur de California, Giselle Petzinger, ha tratado a pacientes con enfermedad de Parkinson durante décadas y ha observado que quienes hacen ejercicio pueden mejorar su equilibrio y su marcha. Una observación de este tipo insinuó que el cerebro retiene cierta plasticidad después de que aparecen los síntomas de la enfermedad, dice, con conexiones neuronales que se forman para respaldar los avances en las habilidades motoras.

Hace unos años, Petzinger y sus colegas comenzaron a estudiar un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson. El equipo descubrió que los ratones activos tenían más receptores de dopamina en los ganglios basales, un grupo de estructuras neuronales importantes para el movimiento, el aprendizaje y las emociones.  Los niveles de receptores de dopamina se correlacionan con la plasticidad cerebral y la pérdida del receptor de dopamina es uno de los signos distintivos de la enfermedad de Parkinson. Usando un antagonista de la dopamina como un marcador radioactivo, el equipo encontró que los pacientes que caminaban en una cinta rodante tres veces por semana durante ocho semanas aumentaban la cantidad de receptores de dopamina en los ganglios basales.

Los estudios con ratones de Petzinger también revelaron otros posibles mecanismos de beneficios del ejercicio para los pacientes de Parkinson, como el mantenimiento de las espinas dendríticas, las pequeñas proyecciones que se ramifican de las células nerviosas para recibir información eléctrica de otras neuronas cercanas y las sinapsis a lo largo de estas espinas. Estos efectos parecen modificar la conectividad sináptica en el cerebro de los ratones y modificar la progresión de la enfermedad de los animales, dice Petzinger, quien acaba de concluir un ensayo sobre el uso del ejercicio para tratar el deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson .

El ejercicio de prescripción también puede ser beneficioso para los pacientes de Alzheimer o las personas con riesgo de desarrollar la enfermedad. Varios estudios muestran que la actividad física puede contrarrestar el elevado riesgo de desarrollar la enfermedad entre las personas que tienen el alelo APOE-ε4, la variante genética más común relacionada con el inicio tardío de la enfermedad. Y estudios más recientes sugieren que el ejercicio puede combatir el deterioro cerebral asociado con la enfermedad.

En 2018, van Praag, junto con investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard, el MIT, el Hospital General de Massachusetts, el Instituto de Cáncer Dana-Farber y el Instituto Salk, publicaron un estudio en ratones que encontró que ningún fármaco neuroprotector ni una terapia génica para sobreproducir WNT3, una proteína que se ha relacionado con la neurogénesis, revirtió los signos de la demencia. Sin embargo, cuando se permitió que los ratones hicieran ejercicio, su rendimiento cognitivo mejoró. Cuando el equipo combinó el fármaco neuroprotector con tratamientos para sobreexpresar el gen Bdnf  en los cerebros de ratones que no hicieron ejercicio, las mejoras en su rendimiento cognitivo coincidieron con las de los ratones a los que se les dio acceso a una rueda en movimiento. El trabajo, dice van Praag, puede proporcionar vías para tratar a pacientes con enfermedades neurodegenerativas que son demasiado débiles para ejercitarse.

El resultado también ofrece soporte para los 58 ensayos clínicos que se realizan actualmente sobre el ejercicio, la cognición y la enfermedad de Alzheimer. Hay casi 100 ensayos en curso, incluido el de Petzinger, que investigan el papel del ejercicio para aliviar los síntomas del Parkinson y cientos más que consideran el ejercicio como una intervención contra la depresión. Algunos investigadores incluso están probando los efectos del ejercicio sobre el envejecimiento.

“Un estilo de vida activo no va a convertir un cerebro de 70 años en un cerebro de 30 años”, dice Petzinger. “Pero estudiar el efecto del ejercicio en el sistema nervioso podría ayudar a los investigadores a identificar la mejor estrategia y la más eficiente, ya sea la actividad por sí sola o la actividad con drogas, para mantener la salud cerebral a medida que envejecemos”.

Fuente: https://www.the-scientist.com (01-11-18)