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Los investigadores han descubierto por qué los tratamientos inmunológicos para las alergias y el asma podrían no ser tan efectivos en ratones y humanos obesos. Cuando los ratones con dermatitis atópica, un tipo común de inflamación alérgica de la piel, son tratados con medicamentos que se dirigen al sistema inmunológico, su piel engrosada y con picazón generalmente se cura rápidamente. Pero los científicos ahora han descubierto que el mismo tratamiento en ratones obesos empeora su piel. Esto se debe a que la obesidad cambia los fundamentos moleculares de la inflamación alérgica, tanto en ratones como en humanos.

Para el nuevo estudio, los investigadores de los Institutos Gladstone, el Instituto Salk de Estudios Biológicos y la UC San Francisco (UCSF) se unieron. Sus hallazgos, publicados en la revista Nature, arrojan luz sobre cómo la obesidad puede cambiar el sistema inmunológico y, potencialmente, cómo los médicos podrían tratar mejor las alergias y el asma en las personas obesas. “Vivimos en una era en la que la tasa de obesidad está aumentando en todo el mundo”, dice Alex Marson, MD, PhD, director del Instituto de Inmunología Genómica Gladstone-UCSF y autor principal del estudio. “Los cambios en la dieta y la composición corporal pueden afectar el sistema inmunitario, por lo que debemos pensar en cómo las enfermedades que involucran al sistema inmunitario pueden diferir entre los individuos”. «Nuestros hallazgos demuestran cómo las diferencias en nuestros estados metabólicos individuales pueden tener un gran impacto en la inflamación y cómo los medicamentos disponibles podrían mejorar los resultados de salud», dice Ronald Evans, PhD, autor principal del estudio y director del Salk’s Gene Expression Laboratory y del March of Dimes Chair in Molecular and Developmental Biology en Salk.

Diferentes tipos de respuestas de células T

Un estudio reciente estimó que aproximadamente la mitad de los adultos en los Estados Unidos serán clasificados como obesos para el año 2030. Los investigadores también saben que la obesidad, a veces clasificada como un estado inflamatorio crónico, altera el sistema inmunológico de muchas maneras. Los médicos han informado que las personas con obesidad a menudo parecen tener diferentes cursos de enfermedad, desde infecciones y alergias hasta cáncer, y responden de manera diferente a algunos tratamientos. Durante sus estudios de posgrado en Salk y la investigación posterior en el laboratorio de Marson, Sagar Bapat, MD, PhD, ahora patólogo y docente en UCSF, quería saber, a nivel molecular, cómo la obesidad afectaba la dermatitis atópica. Descubrió que cuando los ratones se volvían obesos al consumir una dieta rica en grasas antes de la inducción de la dermatitis, desarrollaban una enfermedad más grave que los animales delgados. Para entender por qué, él y sus colegas analizaron las células y moléculas inmunitarias que estaban activas en cada grupo de ratones. “Lo que esperábamos ver en los ratones obesos era solo un mayor grado del mismo tipo de inflamación”, dice Bapat. «En cambio, vimos un tipo de inflamación completamente diferente».

Las células T auxiliares del cuerpo, que ayudan a proteger contra infecciones pero también se vuelven hiperactivas en enfermedades autoinmunes o alergias, se pueden agrupar en tres clases: células TH1, TH2 y TH17. Los científicos habían considerado la dermatitis atópica como una enfermedad TH2; eso significa que las células TH2 son las que causan la inflamación de la piel. En ratones delgados con dermatitis atópica, Bapat y sus colegas encontraron que las células TH2 estaban activas. Sin embargo, en ratones obesos con la misma condición, se activaron las células TH17. A nivel molecular, significó que la dermatitis atópica fue completamente diferente en los ratones obesos, lo que planteó la cuestión de si los medicamentos que funcionan en animales delgados también serían efectivos en animales obesos.

Cambiar la eficacia de un fármaco

En los últimos años, los científicos han desarrollado fármacos destinados a tratar la dermatitis atópica amortiguando la respuesta de las células TH2. Cuando Bapat y sus colegas trataron a ratones obesos con uno de estos medicamentos, no solo no alivió su dermatitis atópica, sino que empeoró significativamente la enfermedad. “El tratamiento se convirtió en un sólido antitratamiento”, dice Bapat. «Esto sugiere que puede tener gemelos idénticos que se presenten en el hospital con la misma enfermedad, pero si uno es obeso y el otro es delgado, tal vez el mismo medicamento no funcione en ambos».

Los investigadores sospecharon que la disfunción en una proteína llamada PPAR-γ podría estar mediando en el vínculo entre la obesidad y la inflamación. En 1995, Evans y su equipo descubrieron que PPAR-γ era un regulador maestro de las células grasas y un objetivo de un fármaco aprobado para la diabetes.  Cuando los científicos trataron a ratones obesos con dermatitis atópica con uno de estos fármacos activadores de PPAR-γ, llamado rosiglitazona, la piel de los animales mejoró y el perfil molecular de su enfermedad cambió de inflamación TH17 a TH2. Además, los fármacos dirigidos a la inflamación TH2 fueron entonces, casi como en ratones delgados, capaces de mejorar la dermatitis atópica de los animales obesos. “Esencialmente, ‘desgrasamos’ inmunológicamente a los ratones obesos sin cambiar su peso corporal”, dice Bapat.

Volver a los Pacientes

El equipo también analizó datos de pacientes humanos con enfermedades alérgicas, incluidos 59 pacientes con dermatitis atópica, así como cientos de personas con asma (otra afección que implica de manera similar una reacción del sistema inmunitario) inscritos en un gran estudio longitudinal existente. Descubrieron que las personas obesas tenían más probabilidades de tener indicaciones de inflamación TH17 o signos reducidos de la inflamación TH2 esperada. Aunque se necesitan más estudios en personas, los datos sugieren que tanto en humanos como en ratones, la obesidad provoca un cambio en la inflamación que tiene consecuencias para la patología de la enfermedad alérgica y la efectividad de las terapias inmunitarias que se dirigen a la inflamación asociada con TH2.

«Lo que nos gustaría saber más ahora es exactamente cómo ocurre el cambio de células T», dice el autor principal Ye Zheng, PhD, profesor asociado en el Centro NOMIS de Inmunobiología y Patogénesis Microbiana en Salk. «Aquí hay más detalles para descubrir que podrían tener relevancia para una serie de enfermedades relacionadas con la alergia y el asma». Sin embargo, el nuevo estudio ya apunta hacia la utilidad de combinar la terapia que se dirige a la inflamación TH2 con un fármaco PPAR-γ como la rosiglitazona para tratar a pacientes obesos con dermatitis atópica. “Este es un caso en el que nuestro descubrimiento científico podría tener una aplicación muy segura y rápida a la terapia en personas”, dice Evans. “Nuestros hallazgos preclínicos sugieren que estos medicamentos ya aprobados por la FDA pueden tener un beneficio de cotratamiento único en ciertos pacientes”.

Fuente: https://www.eurekalert.org

Referencia: Bapat SP, Whitty C, Mowery CT, et al. Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease. Nature. 2022 Mar 30.