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Una estructura en 3D revela cómo un interruptor molecular único en nuestro cerebro hace que nos sintamos llenos y puede ayudar a desarrollar mejores medicamentos contra la obesidad. Los investigadores han revelado el mecanismo de acción del interruptor principal del hambre en el cerebro: el receptor 4 de melanocortina o receptor MC4. También han aclarado cómo este interruptor es activado por setmelanotida (Imcivree), un fármaco aprobado recientemente para el tratamiento de la obesidad severa causada por ciertos cambios genéticos.

Tener hambre constantemente, sin importar cuánto comas, esa es la lucha diaria de las personas con defectos genéticos en los controles del apetito del cerebro y, a menudo, termina en obesidad severa. En un estudio publicado en Science el 15 de abril, investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann, junto con colegas de la Universidad Queen Mary de Londres y la Universidad Hebrea de Jerusalén, revelaron el mecanismo de acción del interruptor maestro del hambre en el cerebro, el receptor 4 de melanocortina, o receptor MC4 abreviado. También han aclarado cómo este interruptor es activado por setmelanotide (Imcivree), un fármaco aprobado recientemente para el tratamiento de la obesidad severa causada por ciertos cambios genéticos. Estos hallazgos arrojan nueva luz sobre la forma en que se regula el hambre y pueden ayudar a desarrollar mejores medicamentos contra la obesidad.

El receptor MC4 está presente en una región del cerebro llamada hipotálamo, dentro de un grupo de neuronas que calculan el balance energético del cuerpo procesando una variedad de señales metabólicas relacionadas con la energía. Cuando el MC4 está activado, o «encendido», como suele ser, envía comandos que hacen que nos sintamos llenos, lo que significa que, desde la perspectiva del cerebro, nuestro estado predeterminado es la saciedad. Cuando nuestros niveles de energía bajan, el grupo hipotalámico produce una hormona de «hora de comer» que inactiva o apaga el receptor MC4, enviando una señal de «tener hambre». Después de comer, se libera una segunda hormona «Estoy lleno». Se une al mismo sitio activo en el MC4, reemplazando la hormona del hambre y volviendo a encender el receptor, devolviéndonos al estado de saciedad predeterminado.

El MC4 es un objetivo principal para los medicamentos contra la obesidad, como el setmelanotide, precisamente porque es un interruptor maestro: encenderlo puede controlar el hambre y evitar todas las demás señales relacionadas con la energía. Pero hasta ahora se desconocía cómo funciona exactamente este interruptor del hambre.

El nuevo estudio comenzó con la situación de una familia, en la que al menos ocho miembros, afectados por el hambre persistente, eran severamente obesos, la mayoría de ellos con un índice de masa corporal de más de 70, es decir, aproximadamente el triple de la norma. Su historial médico llamó la atención de Hadar israelí, una estudiante de medicina que realiza estudios de doctorado sobre los mecanismos de la obesidad bajo la dirección del Dr. Danny Ben-Zvi en la Universidad Hebrea de Jerusalén. A Israel le sorprendió el hecho de que la difícil situación de la familia se debía a una única mutación que se producía en la familia: una que afectaba al receptor MC4. Se dirigió a la Dra. Moran Shalev-Benami del Departamento de Química y Biología Estructural de Weizmann, y le preguntó si los nuevos avances en microscopía electrónica podrían ayudar a explicar cómo esta mutación en particular podría producir un efecto tan devastador.

Shalev-Benami decidió lanzar un estudio sobre la estructura del MC4, invitando a Israel a unirse a su laboratorio como científica visitante. Junto con la Dra. Oksana Degtjarik, un becario postdoctoral en el laboratorio, Israel aisló grandes cantidades de receptor MC4 puro de las membranas celulares, lo dejó unirse con setmelanotide y determinó su estructura 3D utilizando microscopía electrónica criogénica. El estudio se realizó en colaboración con los equipos del Dr. Peter J. McCormick de la Universidad Queen Mary de Londres y del Prof. Masha Y. Niv de la Universidad Hebrea de Jerusalén.

La estructura 3D reveló que setmelanotide activa el receptor MC4 al ingresar a su bolsillo de unión, es decir, al presionar directamente el interruptor molecular que indica saciedad, incluso de manera más potente que la hormona natural de la saciedad. También resultó que el fármaco tiene un ayudante sorprendente: un ión de calcio que entra en la bolsa y mejora la unión del fármaco al receptor. En experimentos bioquímicos y computacionales, los científicos encontraron que, de manera similar a la droga, el calcio también ayuda a la hormona natural de la saciedad.

McCormick: «El calcio ayudó a la hormona de la saciedad a activar el receptor MC4 mientras interfiere con la hormona del hambre y reduce su actividad». «Este fue un hallazgo verdaderamente inesperado», dice Shalev-Benami. «Aparentemente, la señal de saciedad puede competir con éxito con la señal de hambre porque se beneficia de la ayuda del calcio, que ayuda al cerebro a restaurar la sensación de ‘estoy lleno’ después de comer».

La estructura de MC4 también reveló que la entrada del fármaco provoca cambios estructurales en el receptor; estos cambios parecen iniciar las señales dentro de las neuronas que conducen a la sensación de plenitud. El estudio ha explicado cómo las mutaciones en el receptor MC4 pueden interferir con esta señalización, provocando un hambre interminable y, en última instancia, obesidad.

Además, los científicos han identificado puntos críticos que distinguen de manera crucial al MC4 de receptores similares de la misma familia. Esto debería permitir diseñar fármacos que se unan solo al MC4, evitando los efectos secundarios que pueden ser causados ​​por interacciones con otros receptores. «Nuestros hallazgos pueden ayudar a desarrollar medicamentos contra la obesidad mejorados y más seguros que se dirigirán a MC4R con mayor precisión», dice Shalev-Benami.

Fuente: https://www.sciencedaily.com

Referencia: Israeli H, Degtjarik O, Fierro F, et al. Structure reveals the activation mechanism of the MC4 receptor to initiate satiation signaling. Science. 2021 Apr 15:eabf7958.