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La grasa parda, o tejido adiposo termogénico, parece actuar como un “sumidero de nutrientes”, consumiendo glucosa y lactato, entre otros metabolitos, dicen investigadores estadounidenses en un estudio con ratones que respalda su papel potencial en la lucha contra la obesidad e incluso el cáncer.

La investigación, publicada recientemente en Nature Metabolism, fue dirigida por David A. Guertin, PhD, Programa de Medicina Molecular de la Facultad de Medicina UMass Chan, Worcester, Massachusetts. Para obtener más información sobre el estudio, sus implicaciones clínicas y si los resultados se pueden trasladar a los humanos, Medscape Medical News se reunió con Guertin y le pidió que explicara algunos de los conceptos detrás de la investigación.

 ¿Qué es la termogénesis adaptativa y por qué es importante en la regulación de la temperatura?

La termogénesis adaptativa es un proceso fisiológico que ocurre en un tipo especial de célula grasa, llamada adipocito pardo, en el que los lípidos almacenados intracelularmente y los nutrientes tomados de la sangre se catabolizan para generar calor. El calor generado por estos adipocitos termogénicos es fundamental para calentar la sangre y mantener la temperatura corporal en ambientes fríos, y es especialmente crítico en bebés humanos y pequeños mamíferos, que son más sensibles a las bajas temperaturas. El proceso es estimulado por el sistema nervioso simpático, especialmente en respuesta a la sensación de frío, pero también puede activarse por otros estresantes. Si bien la termogénesis adaptativa también se denomina termogénesis sin temblores para distinguirla de los escalofríos musculares, ambos medios de generar calor pueden trabajar juntos para mantener la temperatura corporal.

¿Por qué se considera un objetivo potencial para la obesidad?

Los humanos adultos tienen adipocitos pardos en lugares específicos del cuerpo llamados tejidos adiposos pardos (TAP) o, más simplemente, “grasa parda”. Curiosamente, los datos clínicos muestran que cuanto más TAP tenga, más probabilidades tendrá de estar protegido contra los trastornos cardiometabólicos asociados con la obesidad. Dado que la obesidad es el resultado de un desequilibrio entre la ingesta y el gasto de energía, un modelo propone que los adipocitos pardos reequilibren esta fórmula gastando el exceso de energía (calorías) en forma de calor en lugar de almacenarlo. Esto se ha denominado modelo de “sumidero de nutrientes”, y la capacidad de activar este proceso terapéuticamente es una estrategia antiobesidad muy atractiva.

¿Por qué era importante comprender qué metabolitos circulantes utiliza TAP para la termogénesis?

Todavía no está claro por qué la grasa parda es tan beneficiosa para la salud humana y, por lo tanto, existen fuertes razones para comprender su metabolismo y cómo coopera con otros tejidos del cuerpo. Por ejemplo, antes de nuestro trabajo, el campo carecía de una imagen cuantitativa amplia de cuánto nutriente individual de la sangre era utilizado por la grasa parda, o qué nutrientes específicos la grasa parda prefiere usar para generar calor, como lípidos, glucosa, aminoácidos, etc. Conocer esta información nos ayuda a identificar estrategias más precisas para activar la grasa parda.

Además, los metabolitos circulantes a veces también tienen funciones mensajeras, similares a las de las hormonas, que estimulan procesos fisiológicos como la termogénesis adaptativa. Los tejidos altamente metabólicos también devuelven metabolitos a la sangre, que pueden enviar mensajes al cerebro y otros tejidos. Todavía no tenemos mucha información sobre cómo la grasa parda podría participar en estos procesos, por lo que nuestro estudio también tuvo como objetivo encontrar estos mensajeros de metabolitos especiales.

Descubriste que la glucosa y el lactato predominan como fuentes de combustible en el TAP. Que nos dice eso?

Los principales combustibles utilizados por la grasa parda se han debatido durante mucho tiempo. Nuestro estudio sugiere que BAT en ratones prefiere principalmente la glucosa y el lactato, que se genera a partir de la glucosa. Por un lado, esto nos muestra que los adipocitos termogénicos pueden ser especialmente útiles en el tratamiento de hiperglucemias, o incluso tumores, al reducir la cantidad de glucosa circulante. También nos dice que debemos centrarnos más en por qué la grasa parda necesita tanta glucosa. Otros estudios sugieren que la glucosa no sólo se utiliza como combustible para generar calor, sino que también puede tener otras funciones importantes para mantener activos y saludables los adipocitos pardos.

Necesitamos conocer esa información para que las estrategias terapéuticas dirigidas a los adipocitos pardos puedan optimizarse y tener las mayores posibilidades de éxito. Vale la pena señalar que realizamos nuestro estudio en ratones que tenían libre acceso a la comida. Si los ratones estuvieran en ayunas, utilizarían más lípidos de la sangre para complementar la falta de glucosa disponible, pero creemos que todavía es necesaria una cantidad inicial de glucosa.

¿Cuáles podrían ser las implicaciones clínicas de sus resultados si se replicaran en humanos?

Sugieren que la glucosa es un recurso importante del que los adipocitos termogénicos no pueden prescindir y, además, que la glucosa es más que una simple fuente de carbono. Resolver esas otras funciones de la glucosa puede proporcionar información sobre los mecanismos para estimular estas células o ayudar a explicar por qué las personas con sobrepeso u obesidad resistentes a la insulina tienen menos actividad de la grasa parda, ya que la insulina estimula la absorción de glucosa. Más allá de la glucosa, si alguno de estos otros metabolitos producidos o liberados por la grasa parda tiene funciones mensajeras beneficiosas, puede haber formas de imitarlos farmacológicamente.

 ¿Con qué facilidad crees que tus hallazgos podrían aplicarse a los humanos?

En un nivel fundamental, los mecanismos celulares básicos que impulsan la termogénesis adaptativa probablemente sean los mismos entre ratones y humanos, pero el cableado con el sistema nervioso simpático es un poco diferente. Por eso es importante observar en profundidad el metabolismo de la grasa parda en modelos de ratón para encontrar vías fundamentales para los mecanismos básicos de la termogénesis adaptativa tanto en ratones como en humanos, lo que podría revelar oportunidades terapéuticas únicas.

Otro gran desafío al comparar humanos y ratones es que los humanos normalmente mantienen su ambiente cálido, por lo que su grasa parda no es tan activa. Por el contrario, los ratones suelen criarse durante toda su vida en una instalación mantenida a temperatura ambiente, alrededor de 22 °C (72 °F). Si bien es cómodo para los humanos que trabajan con ellos, hace frío para un ratón pequeño, por lo que los ratones viven con grasa parda constantemente activa.

Podemos cambiar el entorno del ratón para alterar la actividad de la grasa parda, pero eso no se puede hacer con las personas. Esto dificulta los estudios comparativos. Sin embargo, los estudios han demostrado que las personas que viven en climas fríos suelen tener más grasa parda y, a la inversa, los ratones criados en ambientes más cálidos tienen una grasa parda que se parece mucho más a la grasa parda humana.

¿Qué otras investigaciones tiene planificadas o espera realizar en esta área?

Esta es la parte más divertida de lo que hacemos y he tenido la suerte de contar con un equipo increíble que trabaja con pasión en estas preguntas. Una es descubrir por qué la glucosa es tan importante para estas fascinantes células, que nos mantendrán ocupados durante años. También necesitamos modificar las condiciones dietéticas para determinar si el cuerpo prioriza el uso de glucosa para la termogénesis adaptativa incluso cuando no hay mucha disponible. Otro objetivo es probar si alguno de los otros metabolitos que identificamos tiene funciones bioactivas. También descubrimos un papel único del metabolismo de la glutamina en la grasa parda, mediante el consumo de aminoácidos, que aún no hemos resuelto. Finalmente, queremos entender cómo y por qué la grasa parda protege otros órganos de enfermedades metabólicas, y aquí estamos solo en la punta del iceberg.

Fuente: https://www.medscape.com

Referencia: Park G, Haley JA, Le J, et al. Quantitative analysis of metabolic fluxes in brown fat and skeletal muscle during thermogenesis. Nat Metab 2023;5:1204-1220.