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En un estudio de cohorte reciente publicado en JAMA Network Open, los investigadores evaluaron si el tratamiento con metformina se asocia con un riesgo reducido de demencia por todas las causas en personas con diabetes tipo 2 (DMT2). Los investigadores examinaron si otros mecanismos además de un mejor control de la glucosa, como los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c), median en esta asociación.

Fondo

La metformina (dimetilbiguanida) ha sido el tratamiento de primera línea preferido para la diabetes tipo 2 desde 2006. Los estudios han sugerido que iniciar el tratamiento con metformina puede reducir el riesgo de demencia en personas con diabetes tipo 2. Sin embargo, los pacientes frecuentemente interrumpen el tratamiento con metformina por razones tales como efectos adversos gastrointestinales y disfunción renal. De hecho, una quinta parte de los primeros usuarios utilizan fármacos antidiabéticos alternativos en lugar de metformina. Según las recomendaciones actuales, las personas deben sopesar cuidadosamente los beneficios y los riesgos del tratamiento con metformina cuando la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) cae por debajo de un cierto umbral.

Sobre el estudio

En el presente estudio, los investigadores investigaron si la interrupción del tratamiento con metformina por motivos no relacionados con la disfunción renal (tasas de TFGe que caen por debajo del umbral seguro) se asociaba con una mayor incidencia de demencia. Examinaron los registros médicos electrónicos (EHR) de una cohorte de usuarios de metformina inscritos en Kaiser Permanente Northern California (KPNC), uno de los sistemas integrados de prestación de atención médica más grandes de los Estados Unidos de América (EEUU), con más de 4,6 millones de miembros.  Estas personas nacieron antes del 1 de enero de 1955 (adultos mayores), usaron metformina, no padecían demencia y completaron una de las dos encuestas de salud antes de inscribirse en este estudio.

El seguimiento de la incidencia de la demencia comenzó con la implementación de sus EHR en 1996 y continuó hasta 2020. Censuraron a los participantes a los 90 años, al morir, al diagnóstico de demencia o al comienzo de un período sin membresía de 90 días. Utilizaron la base de datos de mortalidad de KPNC para obtener fechas de defunción, mientras que los datos sobre raza y etnia fueron autoinformados. Los participantes se autoidentificaron como asiáticos, negros, hispanos/latinos, blancos y otros o inciertos. Las bases de datos del plan de salud de KPNC confirmaron la raza y el origen étnico de aquellas personas que no respaldaron una categoría. Este estudio de cohorte utilizó un diseño de ensayo emulado, que replicó características críticas de un ECA. En consecuencia, el equipo estimó asociaciones análogas a las estimaciones por intención de tratar (ITT) al comparar los que terminaron temprano la metformina con el grupo de usuarios habituales de metformina.

El equipo comparó a los que terminaron temprano con los usuarios habituales de metformina en una proporción de 1:4. Tenían la misma edad, sexo y diabetes durante la misma duración. Todos  los valores de p calculados  fueron bilaterales y el umbral estadístico de significación para los supuestos de riesgo proporcional se estableció en α = 0,05. Los datos fueron analizados entre noviembre de 2021 y septiembre de 2023.

Se realizó un análisis de mediación causal para determinar si los cambios en los niveles de HbA1c o el estado de prescripción de insulina mediaron las relaciones entre la interrupción temprana de la metformina y la demencia por todas las causas. Los cambios en los niveles medios de HbA1c se midieron durante los 8 a 16 meses posteriores a la interrupción de la metformina y a la misma edad entre usuarios de rutina emparejados. Para análisis adicionales, utilizaron como mediadores los cambios en el estado de prescripción de insulina y los niveles de HbA1c medidos cinco años después de la interrupción temprana de la metformina. Los investigadores realizaron análisis de mediación utilizando modelos de tiempo de falla acelerado (AFT), que proporcionaron una interpretación más sencilla de las asociaciones observadas.

Además, realizaron un modelo de regresión proporcional de Cox para determinar los índices de riesgo (HR) para el diagnóstico de demencia utilizando el tiempo desde la finalización de la metformina como escala de tiempo, estratificado por edad al inicio del tratamiento con metformina y sexo.  El equipo también realizó análisis de sensibilidad utilizando creatinina en lugar de eGFR, con límites específicos de género. También llevaron a cabo análisis de datos restringidos a participantes con una adherencia a la medicación superior al 80%.  En análisis de sensibilidad adicionales, los investigadores limitaron las diferencias entre los usuarios tempranos y habituales, descartando diferencias en el nivel de HbA1c de más del 0,1% y la duración de la diabetes de más de un año. También analizaron datos de aquellos que terminaron temprano y que habían iniciado metformina en los últimos dos años; por lo tanto, no mostraron progresión de la diabetes.

Resultados y conclusiones

En total, se analizaron 12.220 terminadores prematuros (46,2% mujeres) y 29.126 (46,6% mujeres) usuarios habituales, con una edad media de 59,4 y 61,1 años al inicio de la primera prescripción de metformina, respectivamente. Los que terminaron temprano tenían un riesgo 1,21 veces mayor de diagnóstico de demencia que los usuarios habituales.  El análisis de mediación reveló que los cambios en el nivel de HbA1c o el uso de insulina contribuyeron a la asociación entre la interrupción temprana de la metformina y la demencia por todas las causas, sin ninguna contribución para el uso de insulina cinco años después de la interrupción de la metformina a 0,07 años para el nivel de HbA1c un año después de la interrupción, lo que sugiere que mediaba mínimamente la asociación. Los resultados de los análisis de sensibilidad fueron similares a los del análisis primario.

En general, este estudio de cohorte de metformina en adultos mayores corroboró en gran medida investigaciones observacionales previas de que el inicio de la metformina se asociaba con un riesgo reducido de demencia.  Su gran tamaño de muestra y su largo período de seguimiento ayudaron a los investigadores a realizar estimaciones precisas de la asociación entre la interrupción temprana de la metformina y la demencia por todas las causas. Además, el diseño del estudio mitigó el potencial de efectos de cohorte y confusión por indicación.

Este estudio tiene implicaciones importantes para el tratamiento clínico de la diabetes, especialmente en adultos mayores. Para las personas con diabetes con mayor riesgo de demencia, como los portadores del  alelo ε4 de la apolipoproteína E  ( APOE ), mitigar los efectos adversos en lugar de interrumpir el uso de metformina o utilizar medicamentos alternativos podría ser más eficaz. Estos pacientes podrían considerar cambiar a otras formulaciones de metformina (p. ej., metformina de liberación más lenta) para superar los efectos adversos gastrointestinales. Estudios futuros podrían evaluar la heterogeneidad de la asociación observada de metformina entre factores de riesgo conocidos de demencia. Los estudios también podrían extrapolar los hallazgos del estudio a grupos prediabéticos.

Fuente: https://www.news-medical.net

Referencia: Zimmerman SC, Ferguson EL, Choudhary V, et al. Metformin cessation and dementia incidence. JAMA Netw Open. 2023 Oct 2;6(10):e2339723.