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El éxito de la prueba plantea preguntas sobre una aplicación más amplia. La setmelanotida, un agonista del receptor de melanocortina 4 (MC4R) en investigación, se asoció con una pérdida de peso significativa y una reducción del hambre en pacientes con formas genéticas raras de obesidad de inicio temprano, según dos ensayos clínicos de fase III.

En pacientes con obesidad por deficiencia de proopiomelanocortina (POMC), el 80% de los individuos perdió al menos el 10% del peso corporal en 1 año. La pérdida de peso media fue de  -25,6% (DE 9,9; IC del 90%: -28,8 a -22,0, P <0,0001). Además, las puntuaciones de hambre autoinformadas se redujeron en un 27%, dijeron los investigadores dirigidos por Karine Clément, MD, de Assistance Publique Hôpitaux de Paris en Francia.

Al escribir en línea en The Lancet Diabetes & Endocrinology, Clément y sus colegas también informaron que el 45% de los pacientes con obesidad por deficiencia del receptor de leptina (LEPR) perdieron al menos el 10% del peso corporal. La pérdida de peso media en este grupo fue de -12,5% (DE 8,9; IC del 90%: -16,1 a -8,8, P <0,0001) y las puntuaciones de hambre se redujeron en un 44%.

«En estos dos ensayos multicéntricos de fase III, el agonista de MC4R setmelanotida se asoció con una pérdida de peso significativa y una reducción en las puntuaciones de hambre en personas con obesidad por deficiencia de POMC o LEPR después de aproximadamente 1 año de tratamiento», escribieron Clément y sus colegas. «Hasta donde sabemos, estos ensayos representan los ensayos más grandes de participantes con obesidad por deficiencia de POMC o LEPR tratados con un agente farmacológico y confirman la eficacia y seguridad de setmelanotida. Los resultados fueron consistentes con los primeros informes de dos ensayos de fase II en cinco participantes».

En un editorial adjunto, Donna Ryan, MD, del Pennington Biomedical Research Center en Baton Rouge, Louisiana, dijo que los resultados eran prometedores. Añadió que era posible, aunque no probable, que setmelanotida pudiera usarse en una gama más amplia de pacientes. «En conjunto, setmelanotida parece más prometedor para los pacientes con deficiencia de POMC», escribió Ryan. «Los resultados no parecen tan alentadores para todos los pacientes con deficiencia de LEPR, pero prescribir un ensayo de setmelanotida aún sería un enfoque valioso ante la ausencia de tratamientos alternativos para esta grave enfermedad».

Clément y sus colegas discutieron las posibles razones de los diferentes resultados en los dos ensayos. En individuos con obesidad deficiente en POMC, la producción de ligandos MC4R endógenos está alterada, explicaron. Por tanto, la setmelanotida, un agonista de MC4R, es teóricamente capaz de restaurar completamente la señalización en MC4R. La leptina, por el contrario, está aguas arriba de POMC, y el receptor se expresa en neuronas positivas al péptido relacionadas con agutí así como en neuronas positivas a POMC. Por lo tanto, setmelanotida podría restaurar solo parcialmente esta vía de señalización, anotaron.

«La pregunta obvia», dijo Ryan, «es si setmelanotida podría tener una indicación más amplia para el control del peso». Investigaciones anteriores sugieren que esto es al menos una posibilidad, anotó. En un modelo de primates de obesidad inducida por la dieta, setmelanotida produjo una pérdida de peso persistente (–13,5%) durante 8 semanas. Es importante destacar que no aumentó la frecuencia cardíaca ni la presión arterial, lo que ha sido una preocupación con los agonistas MC4R anteriores, dijo Ryan.

En un estudio de fase I en humanos, los individuos con obesidad y MCR4 de tipo normal o mutaciones con pérdida de función fueron tratados con infusiones de setmelanotida durante 28 días. Ambos grupos perdieron peso de manera similar en comparación con el placebo. Ryan anotó que no hubo aumentos en la frecuencia cardíaca o la presión arterial en este estudio, pero el efecto secundario más frecuente de la setmelanotida fue la hiperpigmentación, y esto podría hacer que el fármaco sea indeseable desde la perspectiva del paciente.

«¿Los pacientes aceptarán el bronceado si la pérdida de peso es sólida?» Preguntó Ryan. «Esta pregunta solo puede responderse a través del costoso y lento proceso de desarrollo de fármacos que requiere un gran número de pacientes. Para setmelanotida, la aprobación regulatoria probablemente se obtendrá solo para pacientes con defectos genéticos comprobados en la vía leptina-melanocortina».

Sin embargo, tener un fármaco eficaz para estos pacientes probablemente impulsará a los médicos a aumentar las pruebas genéticas en pacientes con antecedentes de obesidad grave de inicio temprano. «Por lo tanto, es probable que el impacto de setmelanotida en la clínica de obesidad signifique una apreciación renovada de los fundamentos biológicos de la obesidad y un aumento en la detección genética para identificar un subconjunto de pacientes que pueden beneficiarse del fármaco», dijo Ryan.

Los ensayos abiertos de fase III del grupo de Clément incluyeron 10 pacientes con obesidad por deficiencia de POMC (edad media 18) en un ensayo y 11 pacientes con obesidad por deficiencia de LEPR (edad media 24) en el otro. El índice de masa corporal (IMC) medio fue superior a 40 en ambos grupos al inicio del estudio. Los pacientes de ambos ensayos recibieron inyecciones de setmelanotida una vez al día a una dosis inicial de 1,0 mg para adultos (18 años o mayores) y 0,5 mg para pacientes pediátricos.

Las dosis se incrementaron cada 2 semanas en 0,5 mg hasta alcanzar una dosis terapéutica individualizada, definida como una pérdida de peso de 2 a 3 kg por semana para adultos o de 1 a 2 kg por semana para pacientes pediátricos, hasta una dosis máxima de 3,0 mg. Los pacientes recibieron la dosis terapéutica hasta por 48 semanas. Los puntajes del hambre se midieron mediante una escala tipo Likert de 11 puntos. La setmelanotida fue bien tolerada en todas las personas y no se observaron nuevos problemas de seguridad, dijeron los investigadores.

Las limitaciones de los ensayos, señalaron, incluían tamaños de muestra pequeños debido a la rareza de las condiciones genéticas, así como a la falta de aleatorización y al poder estadístico limitado. «En general, el perfil de eficacia y seguridad de setmelanotida respalda su posible uso a largo plazo como tratamiento para la obesidad grave de inicio temprano y la hiperfagia causada por deficiencia de POMC o LEPR», dijeron. «Se justifica una evaluación adicional de setmelanotida en otros trastornos que resultan de variantes en la vía central de la melanocortina que causan activación deficiente de MC4R».

Fuente: https://www.medpagetoday.com

Referencias: Clément K, van den Akker E, Argente J, et al. Setmelanotide POMC and LEPR Phase 3 Trial Investigators. Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Oct 30:S2213-8587(20)30364-8.

Ryan DH. Setmelanotide: what does it mean for clinical care of patients with obesity? Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Oct 30:S2213-8587(20)30366-1.