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Un enfoque único para abordar estas dos enfermedades le ha permitido al Dr. Gregory Thatcher mirar más allá de las causas tradicionales para encontrar terapias novedosas. Un investigador de Ciencias de la Salud de la Universidad de Arizona examinó el papel del colesterol tanto en la enfermedad de Alzheimer como en la diabetes tipo 2 para identificar una pequeña molécula que pueda ayudar a regular los niveles de colesterol en el cerebro, convirtiéndolo en un nuevo objetivo terapéutico potencial para la enfermedad de Alzheimer.

No existe una cura conocida para la enfermedad de Alzheimer, que afecta a más de 5,5 millones de personas en los Estados Unidos. En la última década, los científicos han encontrado cada vez más pruebas que relacionan las causas subyacentes de la diabetes tipo 2 y la enfermedad de Alzheimer. La diabetes tipo 2 ocurre cuando la insulina se vuelve menos eficiente para eliminar la glucosa del torrente sanguíneo, lo que resulta en un nivel alto de azúcar en la sangre que puede causar niveles anormales de colesterol. Una situación similar ocurre en la enfermedad de Alzheimer, pero en lugar de afectar al cuerpo en su conjunto, los efectos se localizan en el cerebro.

«El Alzheimer y la diabetes comparten muchas causas comunes», dijo Gregory Thatcher, PhD, profesor de farmacología y toxicología en la Facultad de Farmacia de Arizona y la recién nombrada Cátedra de Descubrimiento de Medicamentos R. Ken y Donna Coit. «Nuestro objetivo era desarrollar una forma de identificar compuestos que contrarrestaran muchos cambios perjudiciales que contribuyen tanto al Alzheimer como a la diabetes tipo 2».

El artículo, «Descubrimiento de compuestos inductores de ABCA1 no lipogénicos con potencial en la enfermedad de Alzheimer y la diabetes tipo 2», se publicó en la revista ACS Pharmacology and Translational Science. Cuando el colesterol aumenta, debido a la resistencia a la insulina u otros factores, el cuerpo inicia un proceso conocido como transporte inverso de colesterol, durante el cual moléculas específicas transportan el exceso de colesterol al hígado para ser excretado. La apolipoproteína E (APOE) es una de las proteínas implicadas en el transporte inverso del colesterol.

APOE es también el gen de factor de riesgo más fuerte para la enfermedad de Alzheimer y la demencia relacionada, y un factor de riesgo independiente para diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. De manera similar, la actividad reducida de otro transportador de colesterol, el transportador de casete de unión a ATP A1 (ABCA1), se correlaciona con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2 y enfermedad de Alzheimer.

«Si bien la mayoría de las personas conocen el llamado ‘colesterol bueno’ y ‘colesterol malo’, asociados con el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular, estos conceptos generales también son aplicables a un cerebro sano», dijo el Dr. Thatcher, quien ha sido trabajando para desarrollar terapias avanzadas para la enfermedad de Alzheimer durante más de 20 años. «Mover el colesterol a donde se necesita en el cuerpo tiene efectos positivos en muchos procesos fisiológicos y puede ayudar a eliminar las proteínas mal plegadas que se acumulan en el cerebro».

Se espera que el aumento de la actividad de ABCA1 influya positivamente en la señalización de la insulina y reduzca la inflamación en el cerebro, lo que lo convierte en una terapia potencial tanto para la diabetes tipo 2 como para la enfermedad de Alzheimer. En este estudio, el Dr. Thatcher y el equipo de investigación diseñaron una forma de identificar moléculas pequeñas que mejoran la función de ABCA1 en el cuerpo y evitan efectos no deseados en el hígado.

En un artículo del 20 de marzo en la revista EBioMedicine, «El análisis metabolómico de un inductor ABCA1 selectivo en el desafío obesogénico proporciona una justificación para el desarrollo terapéutico», el equipo del Dr. Thatcher se centró en una molécula pequeña específica, CL2-57, debido a su capacidad estimulan la actividad de ABCA1 con efectos positivos sobre los triglicéridos hepáticos y plasmáticos. El uso de este compuesto mostró una mejor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina, así como una reducción del aumento de peso, entre otros efectos beneficiosos.

Su investigación futura buscará mejorar las propiedades de las moléculas pequeñas para aumentar los niveles en el cerebro. Su objetivo a largo plazo es comprender qué pacientes que padecen los síntomas cognitivos y neuropsiquiátricos de la enfermedad de Alzheimer y la demencia se beneficiarán del tratamiento. «Durante la pandemia de Covid-19 escuchamos acerca de las muertes cada vez mayores en los hogares de ancianos y es importante recordar que el Alzheimer y la demencia relacionada es una de las principales causas de que los ancianos se trasladen a los hogares de ancianos», dijo el Dr. Thatcher. «Sería bueno pensar en un futuro en el que se extendiera la esperanza de vida, especialmente con un cerebro sano; tal vez eso sea más importante que la esperanza de vida».

Fuente: https://www.eurekalert.org

Referencia: Ben Aissa M, Lewandowski CT, Ratia KM, et al. Discovery of Nonlipogenic ABCA1 inducing compounds with potential in Alzheimer’s disease and type 2 diabetes. ACS Pharmacol Transl Sci 2021;4:143-154.