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Al descubrir la sutil diferencia entre dos variedades de una proteína, los investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania pueden haber descubierto cómo eliminar el riesgo de aumento de peso de cierto tipo de medicamento para la diabetes. A través de esto, es posible que más pacientes con diabetes puedan obtener un tratamiento más efectivo con las tiazolidinedionas modificadas, que probablemente muchos evitan en su forma actual debido a los efectos secundarios. Estos hallazgos fueron publicados en Genes & Development.

«Una pequeña diferencia no descubierta entre las dos formas de una sola proteína demostró ser extremadamente significativa», dijo el autor principal del estudio, Mitchell Lazar, MD, PhD, profesor Willard y Rhoda Ware de diabetes y enfermedades metabólicas en Penn. «Nuestros hallazgos sugieren una forma de mejorar el mecanismo de acción de los fármacos tiazolidinedionas, que promete eliminar el efecto secundario del aumento de peso».

La popularidad de los medicamentos para la diabetes llamados tiazolidinedionas, que también se conocen como glitazonas, se ha reducido debido a efectos secundarios como el aumento de peso. Funcionan activando una proteína de células grasas llamada PPARgamma (PPARγ). La proteína se presenta en dos formas, PPARγ1 y PPARγ2, cuyas diferencias funcionales no están claras. Pero cuando los investigadores de Penn examinaron cada forma de la proteína por sí sola, encontraron que activar solo PPARγ2 con una tiazolidinediona protege a los ratones de cambios metabólicos similares a los de la diabetes, sin causar aumento de peso.

La diabetes tipo 2 se caracteriza por la disfunción progresiva del sistema de señalización de la hormona insulina en el cuerpo, lo que resulta en niveles altos y crónicos de glucosa (azúcar) en la sangre. Esto, a su vez, contribuye al endurecimiento de las arterias, presión arterial alta, ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y otras enfermedades graves. Se cree que surge en gran parte debido a la obesidad, las dietas deficientes y los estilos de vida sedentarios modernos, la diabetes tipo 2 se ha convertido en una epidemia en muchos países. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EEUU han estimado que, solo en los Estados Unidos, alrededor de 35 millones de personas, aproximadamente el 10% de la población, viven con el trastorno. Las tiazolidinedionas, que incluyen rosiglitazona (con el nombre comercial de Avandia), se introdujeron en la década de 1990 y, durante muchos años, se usaron ampliamente como medicamentos para la diabetes. Desde entonces, se han vuelto menos populares debido a los efectos secundarios. Esto ha llevado a algunos investigadores a investigar si se podrían desarrollar nuevos compuestos que conserven los efectos terapéuticos de estos medicamentos y tengan menos efectos secundarios.

En su estudio, Lazar y su equipo abordaron este problema observando más de cerca el objetivo de las tiazolidinedionas, PPARγ, que ayuda a controlar la producción de células grasas. Los científicos estudiaron dos líneas de ratones: una muy deficiente en una forma de la proteína, PPARγ1, la otra muy deficiente en PPARγ2. En los ratones, los científicos demostraron que la activación de PPARγ1 o PPARγ2 con una tiazolidinediona tenía un efecto antidiabético en cada caso, protegiendo a los ratones del daño metabólico de una dieta rica en grasas.

Sin embargo, los investigadores descubrieron que la activación de estas dos formas tiene efectos posteriores sutilmente diferentes sobre la actividad de los genes. Específicamente, en los ratones deficientes en PPARγ1 (en los que la mayor parte del PPARγ presente toma la forma de PPARγ2), el tratamiento con tiazolidinediona no provocó aumento de peso. Por lo tanto, el hallazgo sugiere que es posible obtener los beneficios de las tiazolidinedionas sin el efecto secundario del aumento de peso, activando solo PPARγ2 y no PPARγ1. «Ahora estamos estudiando con más detalle cómo funcionan PPARγ1 y PPARγ2 y en qué se diferencian, con la esperanza de encontrar formas de activar selectivamente PPARγ2», dijo Lazar. La investigación fue apoyada por la Asociación Estadounidense de Diabetes, la Asociación Estadounidense del Corazón, el Instituto Médico Cox, la Fundación JPB y los Institutos Nacionales de Salud.

Fuente: https://www.sciencedaily.com

Referencia: Hu W, Jiang C, Kim M, et al. Isoform-specific functions of PPARγ in gene regulation and metabolism Genes Dev. Published in Advance March 10, 2022.