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En un estudio reciente publicado en la revista Nature Metabolism, los investigadores investigaron la seguridad y eficacia de AMG 133 (maridebart cafraglutida), una molécula diseñada, para perder peso. Descubrieron que AMG 133 demostró pérdida de peso en sistemas celulares y modelos animales al tiempo que mejoraba los marcadores metabólicos. Además, en un ensayo clínico de fase 1 en participantes con obesidad, AMG 133 mostró un perfil de seguridad aceptable y una pérdida de peso significativa, dependiente de la dosis.

La obesidad, un problema generalizado de salud pública, exige terapias eficaces y seguras. Los tratamientos basados ​​en incretinas, en particular los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (RGLP-1), han demostrado una reducción de peso significativa y beneficios cardiovasculares. Sin embargo, persiste la demanda de tratamientos para la obesidad con mayor eficacia, dosificación menos frecuente y mejor tolerabilidad. Para abordar esta necesidad, los investigadores exploraron el uso de péptidos agonistas multiespecíficos contra las vías del GLP-1 y del péptido inhibidor gástrico (GIP). Los estudios de todo el genoma respaldaron la contribución del locus del receptor GIP (RGIP) a la regulación del peso corporal. Las moléculas biespecíficas diseñadas combinando el antagonismo RGIP con el agonismo RGLP-1 mostraron resultados preclínicos prometedores, induciendo pérdida de peso y mejoras metabólicas en ratones y monos obesos. AMG 133 es una de esas moléculas biespecíficas desarrollada mediante la conjugación de un anticuerpo RGIP monoclonal humano con dos péptidos agonistas análogos de GLP-1. Los investigadores del presente estudio investigaron la seguridad, las propiedades farmacológicas y la eficacia de AMG 133 en entornos preclínicos y clínicos.

Sobre el estudio

En el presente estudio, se sintetizó AMG 133 como un conjugado anticuerpo-péptido utilizando un conector de aminoácidos y sus propiedades farmacocinéticas (PK) se caracterizaron in vitro. Los ensayos funcionales basados ​​en células implicaron el uso de células 293T de riñón embrionario humano (HEK) recombinantes que expresan RGIP humana o de mono cynomolgus y células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan RGIP de rata o ratón. Se midió la acumulación de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Las propiedades PK de AMG 133 intacto y total se evaluaron inyectando la molécula en ratones y monos cynomolgus hembras obesos.

En el segmento clínico del estudio, se llevó a cabo un ensayo de fase 1, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego para evaluar la tolerabilidad, seguridad, farmacodinamia y farmacodinamia (PD) de dosis únicas ascendentes (SAD) y múltiples dosis ascendentes (MADs) de AMG 133 en adultos con obesidad. Si bien los criterios de valoración principales fueron la seguridad y la tolerabilidad, los criterios de valoración secundarios fueron la farmacocinética y la inmunogenicidad. Además, los biomarcadores de la EP (incluido el peso) se consideraron criterios de valoración exploratorios. En siete cohortes de SAD, se inscribieron y aleatorizaron 49 participantes con obesidad para recibir AMG 133 (21 a 840 mg) o placebo durante un máximo de 150 días. La edad media de estos participantes fue de 45,5 a 53,8 años y su índice de masa corporal (IMC) fue de 32,5 a 34,8 kg/m². En tres cohortes de MAD, se inscribieron y aleatorizaron 26 participantes con obesidad para recibir AMG 133 (140, 280 o 420 mg) o placebo por hasta 207 días. La edad media de estos participantes fue de 40,3 a 51,6 años y su IMC fue de 32,5 a 34,2 kg/m². Ninguno de los participantes tenía antecedentes de diabetes mellitus.

Resultados y discusión

Se encontró que el peso molecular de AMG 133 era 153.514 Da. En los ensayos celulares, AMG 133 mostró actividad antagonista contra RGIP humano, mono cynomolgus y rata. El sustituto murino AMG 133 podría reducir la ingesta de alimentos y los niveles de glucosa en sangre e inducir la pérdida de peso en ratones. También se observaron mejoras dependientes de la dosis en los niveles de glucosa en sangre, insulina plasmática y lípidos. El tratamiento con AMG 133 en monos obesos resultó en una reducción del peso corporal, la ingesta total de energía, los triglicéridos en ayunas, la insulina y el colesterol después de seis semanas.

En el estudio clínico de fase 1, AMG 133 mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable. Los parámetros de laboratorio de seguridad clínica (electrolitos, función renal y hematología) y los parámetros del ecocardiograma no mostraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. No se informaron eventos adversos (EA) graves o graves. Los EA comunes fueron síntomas gastrointestinales leves, predominantemente náuseas y vómitos, que generalmente se resolvieron en 48 horas. Aunque se observó una reducción en los niveles de glucosa en ayunas, no se informaron eventos relacionados con la hipoglucemia. Además, no se observaron cambios clínicamente significativos en la presión arterial con AMG 133 y se observaron aumentos de la frecuencia cardíaca dentro del rango normal. El tratamiento con AMG 133 produjo un aumento de los ácidos grasos libres, particularmente en el grupo de 420 mg. Se observaron disminuciones transitorias en el colesterol total, las lipoproteínas de baja densidad y los triglicéridos en todos los grupos (incluido el placebo). AMG 133 mostró un aumento proporcional a la dosis con concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas alrededor de 4 a 7 días después de la dosis en la cohorte SAD y después de 4 a 6 días en la cohorte MAD. La vida media media del AMG 133 intacto osciló entre 14 y 16 días, y la del AMG 133 total osciló entre 21 y 24 días. Es importante destacar que se descubrió que el tratamiento con AMG 133 redujo el peso corporal medio, el IMC y la circunferencia de la cintura desde el inicio de una manera dependiente de la dosis en los participantes.

Conclusión

En conclusión, los hallazgos de este estudio sugieren que AMG 133 puede ser una opción terapéutica potencialmente viable para el control del peso, dado su perfil de seguridad favorable, su vida media prolongada y su pérdida de peso sustancial y sostenida. Se justifica realizar más investigaciones en un ensayo clínico de fase 2 para confirmar estos hallazgos.

Fuente: https://www.news-medical.net

Referencia: Véniant MM, Lu SC, Atangan L, et al. A GIPR antagonist conjugated to GLP-1 analogues promotes weight loss with improved metabolic parameters in preclinical and phase 1 settings. Nat Metab. 2024 Feb 5.