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Un artículo innovador describe una nueva terapia prometedora para la obesidad que conduce a una mayor pérdida de peso en ratones que los medicamentos existentes. El enfoque introduce de contrabando moléculas en el centro del apetito del cerebro y afecta la neuroplasticidad del cerebro.

«Considero que los medicamentos disponibles actualmente en el mercado son la primera generación de medicamentos para bajar de peso. Ahora hemos desarrollado un nuevo tipo de medicamento para bajar de peso que afecta la plasticidad del cerebro y parece ser muy eficaz». Así lo afirma el profesor asociado y líder del grupo Christoffer Clemmensen, del Centro de Investigación Metabólica Básica de la Fundación Novo Nordisk de la Universidad de Copenhague, autor principal del nuevo estudio, que ha sido publicado en la revista científica Nature. En el estudio, Christoffer Clemmensen y sus colegas demuestran un nuevo uso de la hormona de pérdida de peso GLP-1. El GLP-1 se puede utilizar como un «caballo de Troya» para introducir de contrabando una molécula específica en el cerebro de ratones, donde afecta con éxito la plasticidad del cerebro y produce pérdida de peso. «El efecto del GLP-1 combinado con estas moléculas es muy fuerte. En algunos casos, los ratones pierden el doble de peso que los ratones tratados sólo con GLP-1», explica Christoffer Clemmensen.

Esto significa que futuros pacientes pueden lograr potencialmente el mismo efecto con una dosis más baja. Además, el nuevo fármaco puede ser una alternativa para quienes no responden bien a los fármacos existentes para bajar de peso. «Nuestros estudios en ratones muestran efectos secundarios similares a los que experimentan los pacientes tratados con los medicamentos para bajar de peso disponibles en el mercado hoy en día, incluidas las náuseas. Pero debido a que el medicamento es tan eficaz, es posible que podamos reducir la dosis y así mitigar algunos de los efectos secundarios en el futuro, aunque todavía no sabemos cómo responden los humanos al medicamento», dice.

Las pruebas del nuevo fármaco para adelgazar se encuentran todavía en la llamada fase preclínica, que se basa en estudios con células y en animales de experimentación. El siguiente paso son los ensayos clínicos con participantes humanos. «Ya sabemos que los fármacos basados ​​en GLP-1 pueden conducir a la pérdida de peso. La molécula que hemos unido al GLP-1 afecta al llamado sistema neurotransmisor glutamatérgico y, de hecho, otros estudios con participantes humanos sugieren que esta familia de compuestos tienen un importante potencial para perder peso. Lo interesante aquí es el efecto que obtenemos cuando combinamos estos dos compuestos en un solo medicamento», destaca Christoffer Clemmensen. El medicamento debe pasar por tres fases de ensayos clínicos en participantes humanos. Según Christoffer Clemmensen, pueden pasar ocho años antes de que el medicamento esté disponible en el mercado.

El cerebro defiende el exceso de peso corporal

Christoffer Clemmensen y sus colegas desarrollaron interés en las moléculas que se utilizan para tratar la depresión crónica y la enfermedad de Alzheimer. Las moléculas bloquean una proteína receptora llamada receptor NMDA, que desempeña un papel clave en los cambios a largo plazo en las conexiones cerebrales y ha recibido atención científica en los campos del aprendizaje y la memoria. Los medicamentos dirigidos a estos receptores fortalecerán y/o debilitarán conexiones nerviosas específicas. «Esta familia de moléculas puede tener un efecto permanente en el cerebro. Los estudios han demostrado que incluso un tratamiento relativamente poco frecuente puede provocar cambios persistentes en las patologías cerebrales. También vemos firmas moleculares de neuroplasticidad en nuestro trabajo, pero en este caso en el contexto de pérdida de peso», explica.

El cuerpo humano ha evolucionado para proteger un determinado peso corporal y masa grasa. Desde una perspectiva evolutiva, esto probablemente ha sido una ventaja para nosotros, ya que significa que hemos podido sobrevivir a períodos de escasez de alimentos. Hoy en día, la escasez de alimentos no es un problema en gran parte del mundo, donde una parte cada vez mayor de la población sufre de obesidad. «Hoy en día, más de mil millones de personas en todo el mundo tienen un IMC de 30 o más. Esto hace que sea cada vez más relevante desarrollar medicamentos que ayuden a esta enfermedad y que puedan ayudar al organismo a mantener un peso más bajo. Este tema es algo en lo que invertimos mucho de energía en la investigación», afirma Christoffer Clemmensen.

Un caballo de Troya introduce de contrabando pequeñas moléculas moduladoras de la neuroplasticidad en neuronas que regulan el apetito

Sabemos que los medicamentos basados ​​en la hormona intestinal GLP-1 se dirigen eficazmente a la parte del cerebro clave para la pérdida de peso, es decir, el centro de control del apetito. «Lo espectacular, a nivel celular, de este nuevo fármaco es el hecho de que combina GLP-1 y moléculas que bloquean el receptor NMDA. Explota el GLP-1 como un caballo de Troya para introducir de contrabando estas pequeñas moléculas exclusivamente en las neuronas que afectan el control del apetito, sin GLP-1, las moléculas que se dirigen al receptor NMDA afectarían a todo el cerebro y, por lo tanto, no serían específicas», dice el postdoctorado Jonas Petersen del Grupo Clemmensen, primer autor del estudio y del autor. químico que sintetizó las moléculas. Los medicamentos no específicos a menudo se asocian con efectos secundarios graves, lo que se ha observado previamente en medicamentos para el tratamiento de diferentes afecciones neurobiológicas. «Muchos trastornos cerebrales son difíciles de tratar porque los medicamentos deben atravesar la llamada barrera hematoencefálica. Mientras que las moléculas grandes, como los péptidos y las proteínas, generalmente tienen dificultades para acceder al cerebro, muchas moléculas pequeñas tienen acceso ilimitado a todo el cerebro.

«Hemos utilizado el acceso específico del péptido GLP-1 al centro de control del apetito en el cerebro para administrar una de estas sustancias, que de otro modo no serían específicas, sólo en esta región», afirma Christoffer Clemmensen y añade: «En este estudio, nos hemos centrado en la obesidad y la pérdida de peso, pero en realidad se trata de un enfoque completamente nuevo para administrar medicamentos a partes específicas del cerebro. Por lo tanto, espero que nuestra investigación pueda allanar el camino para una clase completamente nueva de medicamentos. para el tratamiento de afecciones como enfermedades neurodegenerativas o trastornos psiquiátricos».

¿Qué es la neuroplasticidad?

La plasticidad del cerebro, también conocida como neuroplasticidad, es la capacidad del cerebro para reestructurarse formando nuevas conexiones neuronales. Esta capacidad permite al cerebro adaptarse a nuevas experiencias, aprender nuevas habilidades, absorber nueva información y recuperarse de lesiones. La neuroplasticidad se encuentra en varios niveles del sistema nervioso y puede ser cualquier cosa, desde cambios microscópicos en la estructura y función de neuronas individuales hasta cambios importantes como la formación de nuevas conexiones neuronales o la reorganización de áreas del cerebro.

Christoffer Clemmensen, junto con el postdoctorado Jonas Petersen y un ex científico de la Universidad de Copenhague (Anders Klein), han cofundado la empresa de biotecnología Ousia Pharma, que es una empresa derivada de la Universidad de Copenhague. La empresa continúa desarrollando el concepto médico presentado en este estudio para el tratamiento de la obesidad grave.

Fuente: https://www.sciencedaily.com

Referencia: Petersen J, Ludwig MQ, Juozaityte V, et al. GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment. Nature. 2024 May 15.