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Los investigadores han descubierto un nuevo candidato a fármaco que ofrece un avance importante en el tratamiento de la diabetes. Probado en islotes pancreáticos humanos y de ratón aislados, cultivos de células de ratón y rata y modelos animales de diabetes tipo 1 y tipo 2, el fármaco experimental mejoró significativamente cuatro características perjudiciales de la diabetes: hiperglicemia; hiperglucagonemia, elevación de la hormona glucagón; producción excesiva de glucosa por el hígado; e hígado graso, conocido como esteatosis hepática.

El fármaco candidato SRI-37330 es una molécula pequeña no tóxica que rescató eficazmente a los ratones de la diabetes inducida por estreptozotocina y obesidad y mejoró la homeostasis de la glucosa. Un estudio publicado en la revista Cell Metabolism describe las fuertes propiedades antidiabéticas de este compuesto químico de nuevo diseño. Los investigadores, dirigidos por Anath Shalev, MD, director del Centro Integral de Diabetes de la UAB, dijeron que «en comparación con las terapias para la diabetes disponibles actualmente, el compuesto puede proporcionar un enfoque distinto, efectivo y altamente beneficioso para tratar la diabetes».

«Si bien la seguridad y eficacia de SRI-37330 en humanos aún no se ha determinado», dijo Shalev, «es altamente eficaz en islotes humanos, está biodisponible por vía oral y es bien tolerado en ratones». El SRI-37330 fue descubierto a través de dos décadas de investigación por Shalev, seguido de un examen de alto rendimiento de 300.000 compuestos y una extensa optimización de la química medicinal en Southern Research, con sede en Birmingham.

La diabetes es una enfermedad que afecta a dos hormonas: la insulina y el glucagón. En individuos sanos, la insulina ayuda a las células a tomar glucosa de la sangre cuando los niveles de glucosa son altos, y el glucagón ayuda al hígado a liberar glucosa al torrente sanguíneo cuando los niveles de glucosa son bajos. En la diabetes, la liberación de insulina disminuye, la sensibilidad celular a la insulina puede disminuir y la liberación de glucagón es excesiva. Esto puede causar un círculo vicioso de niveles crecientes de glucosa en sangre.

SRI-37330 parece actuar beneficiosamente en los islotes pancreáticos que producen las dos hormonas, y también en el hígado. La diabetes afecta a 425 millones de personas en todo el mundo y a más de 30 millones en los Estados Unidos. Es una epidemia creciente, con 1,5 millones de estadounidenses recién diagnosticados cada año. Los estudios preclínicos dirigidos por Shalev sugieren que el fármaco potencial SRI-37330 podría ser beneficioso tanto para la diabetes tipo 1 como para la diabetes tipo 2, incluidas las personas delgadas y obesas. Además, la diabetes parece ser una comorbilidad significativa en la pandemia actual de COVID-19.

Los 80 millones de personas en los Estados Unidos que tienen prediabetes también podrían beneficiarse de la droga potencial. Además, la efectividad del SRI-37330 en la reducción del hígado graso en ratones sugirió que podría tener potencial para tratar la enfermedad del hígado graso no alcohólico, que afecta a unos 100 millones de personas en los Estados Unidos y a mil millones en todo el mundo. El camino hacia el descubrimiento de SRI-37330 comenzó hace 18 años cuando Shalev y sus colegas identificaron la proteína TXNIP, pronunciada «tix-nip», como el gen inducido por glucosa en los islotes humanos, que son los grupos celulares en el páncreas que producen insulina y glucagón. Esto fue seguido por su trabajo que muestra que TXNIP afectó negativamente la función y la supervivencia de los islotes, lo que sugiere que TXNIP podría desempeñar un papel perjudicial importante en la diabetes.

En investigaciones anteriores, Shalev y sus colegas también demostraron que TXNIP se incrementó en diferentes modelos de diabetes en ratones e islotes humanos diabéticos, y que la eliminación del gen TXNIP protegió a los ratones de la diabetes y tuvo efectos beneficiosos en la biología de los islotes pancreáticos. En conjunto, estos datos sugieren que la búsqueda de un inhibidor de TXNIP podría proporcionar un enfoque novedoso para el tratamiento de la diabetes.

Detalles del estudio

Algunos de los detalles del estudio actual, que cubre 10 años de trabajo, involucran el efecto inhibidor de SRI-37330 en el gen TXNIP. SRI-37330 inhibió la actividad del promotor TXNIP en un 70%, y mostró una inhibición dependiente de la dosis de ARNm y proteína TXNIP. La secuenciación de ARN de islotes pancreáticos humanos aislados tratados con SRI-37330 mostró que la señalización de TXNIP fue inhibida como lo demuestran varios genes regulados hacia arriba y hacia abajo. Además demostró que SRI-37330 inhibió específicamente TXNIP, pero no otros miembros de la familia arrestin o transcripción general.

Es importante destacar que el laboratorio de Shalev demostró previamente que la inhibición no específica de la señalización de TXNIP por el bloqueador del canal de calcio verapamilo tiene efectos beneficiosos en sujetos humanos con diabetes tipo 1 de reciente aparición, lo que sugiere que este enfoque podría ser traducible. Es de destacar que SRI-37330 es eficaz en la reducción de TXNIP en el rango nanomolar, tiene una biodisponibilidad oral del 95%, no muestra citotoxicidad in vitro ni toxicidad en ratones, incluso a dosis aproximadamente 10 veces superiores a su dosis terapéutica, y ya ha dado negativo en ensayos de mutagenicidad de Ames, inhibición de CYP450, inhibición de hERG y SafetyScreen de Eurofins para pasivos no objetivo, incluyendo ninguna inhibición de canales de calcio.

Sorprendentemente, la adición de SRI-37330 al agua potable de ratones diabéticos obesos db / db, un modelo de diabetes tipo 2 severa, condujo en pocos días a la normalización de su glucosa en sangre. Del mismo modo, SRI-37330 también protegió a los ratones de la diabetes inducida por estreptozotocina, un modelo de diabetes tipo 1. Es de destacar que el SRI-37330 logró un mejor control de la glucosa en sangre que dos de los principales medicamentos antidiabéticos orales, metformina y empagliflozina. «Junto con el hecho de que el SRI-37330 también fue efectivo después del inicio de la diabetes manifiesta, así como cuando solo se dosificó al día por sonda oral, es particularmente prometedor y aumenta la posibilidad de que el SRI-37330 pueda conducir a necesitaba un medicamento oral que también podría usarse para la diabetes tipo 1», dijo Shalev.

Sorprendentemente, SRI-37330 disminuyó los niveles de glucosa en sangre principalmente a través de la disminución de los niveles de glucagón en suero y la inhibición de la producción de glucosa basal del hígado. Este modo de acción es muy diferente al de los medicamentos antidiabéticos utilizados actualmente. A pesar de la reducción de SRI-37330 de la liberación de glucagón de los islotes pancreáticos y la reducción de la producción de glucosa por el hígado, el inhibidor no causó ningún evento de glucosa baja en sangre ni creó una respuesta hipoglicémica en ratones, incluso en el contexto de la hipoglicemia inducida por insulina.

En otro resultado sorprendente, y en contraste con los intentos anteriores de inhibir la función del glucagón para el tratamiento de la diabetes, el inhibidor mejoró drásticamente el hígado graso severo observado en ratones obesos db/db diabéticos. «Esto ahora plantea la posibilidad intrigante», dijo Shalev, «de que el SRI-37330 también podría ser beneficioso en el contexto de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, una complicación frecuentemente asociada con diabetes y/u obesidad.

«En resumen», dijo Shalev, «nuestros estudios han identificado una nueva quinazolina sulfonamida sustituida, SRI-37330, que está biodisponible por vía oral, tiene un perfil de seguridad favorable e inhibe la expresión y señalización de TXNIP en islotes de ratón y humanos, inhibe la secreción y función del glucagón, disminuye la producción de glucosa hepática y la esteatosis hepática, y exhibe fuertes efectos antidiabéticos en modelos de ratones con diabetes tipo 1 y tipo 2».

Fuente: https://www.sciencedaily.com

Referencia: Thielen LA, Chen J, Jing G, et al. Identification of an anti-diabetic, orally available small molecule that regulates TXNIP expression and glucagon action. Cell Metabolism. Published:July 28, 2020.