Sochob

La hormona polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) se considera obesogénica. Por el contrario, los agonistas del receptor de GIP (AR GIP) han mostrado reducción de la alimentación y el peso corporal en un modelo de ratón obeso. Por lo tanto, los efectos precisos ejercidos por GIP y AR GIP siguen siendo esquivos. Recientemente, los investigadores demostraron una inhibición aguda de la alimentación y una reducción del peso corporal en ratones con obesidad inducida por la dieta tratados con GIPFA-085, un AR GIP de acción prolongada. Sus hallazgos proporcionan una base científica para la terapia GIP para la diabetes y la obesidad.

La obesidad, la diabetes tipo 2 y sus comorbilidades asociadas contribuyen a millones de muertes en todo el mundo cada año. Si bien las intervenciones en el estilo de vida pueden disminuir la progresión de estas enfermedades, existe una clara falta de tratamientos probados y seguros para la obesidad. El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) es una hormona incretina liberada por el intestino delgado que estimula la secreción de insulina al ingerir alimentos. Mientras que algunos investigadores han demostrado que GIP promueve la obesidad, otros han presentado evidencia contradictoria de que los agonistas de los receptores de GIP (AR GIP), que esencialmente tienen la misma función que GIP, previenen la enfermedad. Por lo tanto, es necesario aclarar los mecanismos y efectos de GIP y AR GIP sobre el peso corporal y la alimentación.

Recientemente, investigadores de Japón pudieron demostrar que GIPFA-085, un AG GIP de acción prolongada, inhibió agudamente la alimentación y redujo el peso corporal de ratones obesos inducidos por dieta (DIO) de manera sostenida. El Dr. Toshihiko Yada del Instituto de Investigación Médica de Energía Eléctrica de Kansai y la Facultad de Medicina de la Universidad de Gifu dirigió el equipo de investigación que hizo este importante descubrimiento, que se publicó en Diabetes, Obesity and Metabolism. El equipo también estaba formado por el Dr. Wanxin Han y el Dr. Daisuke Yabe de la Escuela de Graduados en Medicina de la Universidad de Gifu y el Centro de Investigación Traslacional Innovadora de One Medicine y el Dr. Yutaka Seino del Kansai Electric Power Hospital. 

Dice el Dr. Yada, quien es el autor correspondiente del estudio, “Algunos investigadores han considerado que el GIP es obesogénico. Por el contrario, los AR GIP, solos y en combinación con agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), reducen la alimentación y el peso corporal en ratones obesos inducidos por dieta (DIO). En este sentido, este estudio tuvo como objetivo aclarar los efectos de AR GIP en la alimentación y el peso corporal.”

El equipo examinó los efectos a corto y largo plazo de GIPFA-085 subcutáneo en parámetros biológicos medibles como la glucosa en sangre, la ingesta de alimentos, el peso corporal, la tasa de intercambio respiratorio y los niveles de leptina en plasma en ratones DIO. También realizaron experimentos similares en ratones ob/ob que estaban genéticamente programados para mostrar disfunción de la leptina. La leptina, una hormona sintetizada por las células grasas, controla la saciedad y el almacenamiento de energía al brindar retroalimentación al sistema nervioso central.

Las dosis de GIPFA-085 administradas fueron tan bajas como 30 nmol/kg o tan altas como 300 nmol/kg durante estos experimentos murinos. El equipo descubrió que una dosis única (30-300 nmol/kg) de GIPFA-085 inyectado por vía subcutánea redujo la glucosa en sangre, elevó los niveles de leptina en plasma a las 0,5-6 horas e inhibió la ingesta de alimentos a las 2-24 horas en ratones DIO. El Dr. Yabe comenta: “Una dosis diaria de GIPFA-085 (300 nmol/kg) no solo inhibió la ingesta de alimentos, sino que también aumentó la utilización de grasas en el día 1 y redujo el aumento de peso corporal en los días 3 a 12 del tratamiento. Esta observación fue evidente en ratones DIO pero no en ratones ob/ob”.

Además, el GIPFA-085 inyectado demostró la coordinación de la leptina que señala la saciedad con el sistema nervioso central murino a través de la regulación de la concentración de calcio intracelular ([Ca 2+ ] i ) . GIPFA-085 inhibió la alimentación y redujo de forma sostenida el peso corporal en ratones DIO a través de un aumento de la leptina y la activación de las neuronas de saciedad en el núcleo arqueado hipotalámico (ARC).

“GIPFA-085 aumentó [Ca 2+ ]i en las neuronas ARC sensibles a la leptina y propiomelanocortina (POMC). GIPFA-085 y la leptina cooperaron para aumentar [Ca 2+ ]i en las neuronas ARC e inhibir la ingesta de alimentos”, dice el Dr. Seino. En resumen, al demostrar el potencial terapéutico de AR GIP en un modelo de ratón, este estudio podría facilitar el desarrollo de agonistas duales GIP/GLP-1 para tratar la diabetes y la obesidad. El estudio también proporciona una vía para una nueva terapia basada en incretina-GIP. “Al demostrar el potencial terapéutico de los RA GIP, nuestro estudio podría conducir a una mejor calidad de vida en pacientes con diabetes y obesidad. Nuestro estudio también brinda esperanza a varios pacientes con obesidad, que carecen de un tratamiento seguro y eficaz para el trastorno”, concluye el Dr. Yada.

Fuente: https://www.eurekalert.org

Referencia: Han W, Wang L, Ohbayashi K, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide counteracts diet-induced obesity along with reduced feeding, elevated plasma leptin and activation of leptin-responsive and proopiomelanocortin neurons in the arcuate nucleus. Diabetes Obes Metab. 2023 Feb 28.