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Utilizando una novedosa plataforma de células madre, un equipo de investigadores de MUSC ha identificado una vía a la que podrían dirigirse los fármacos para reducir la acumulación de grasa en pacientes con una forma común de enfermedad del hígado graso conocida como enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica o MASLD. El equipo de MUSC estuvo dirigido por Stephen Duncan, Ph.D., titular de la Cátedra SmartState en Medicina Regenerativa en MUSC, y Caren Doueiry, candidata a doctora en medicina en el laboratorio de Duncan. El equipo informa sobre sus hallazgos en el International Journal of Molecular Sciences.

Casi una cuarta parte de los estadounidenses padecen MASLD, anteriormente conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico. Se estima que tres de cada cuatro personas con sobrepeso y hasta dos de cada tres pacientes con diabetes tipo 2 padecen la enfermedad. En la MASLD, la grasa se acumula con el tiempo en el hígado, lo que provoca fibrosis o cicatrización del hígado, así como cáncer. De hecho, la MASLD es la principal causa de carcinoma hepatocelular, el cáncer de hígado primario más común en adultos.

Comprender la MASLD mediante el uso de células madre

Las células madre son un grupo de células que aún no han determinado en qué tipo de células se convertirán. Durante el desarrollo temprano, responden a señales de su entorno que las guían para diferenciarse en tipos celulares específicos, como células hepáticas, nerviosas o musculares. Los científicos han desarrollado tecnologías que les permiten tomar muestras de sangre de los pacientes y borrar los marcadores especializados que las convierten en células sanguíneas. Estas células reprogramadas se denominan células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y sirven como un lienzo en blanco para los científicos, que pueden darles instrucciones para que se conviertan en cualquier tipo de célula que deseen estudiar. Esta tecnología permite que estas células se organicen en tejidos y órganos complejos, lo que proporciona una comprensión más profunda del cuerpo humano.

Doueiry utilizó CRISPR, una herramienta de edición genética, para diseñar una línea de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) con una mutación en el gen PNPLA3 que es común en pacientes con MASLD. CRISPR significa repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas. “Muchos pacientes con hígado graso tienen esta mutación y no sabemos qué está haciendo ni por qué aumenta la susceptibilidad al hígado graso”, dijo Doueiry, autor principal del artículo. Para saber más sobre el papel de la mutación en la MASLD, Doueiry indujo a las células madre pluripotentes inducidas a convertirse en células hepáticas. Observó que las células hepáticas mutadas tenían niveles más elevados de acumulación de grasa. Este hallazgo vincula esta mutación genética común con una característica clave de la MASLD, lo que demuestra que desempeña un papel importante en la regulación de la acumulación de grasa en el hígado.

Doueiry está muy emocionada porque ahora tiene un modelo que refleja la enfermedad humana directamente en una placa de cultivo celular. “Sabía que la mutación en los humanos estaba causando la acumulación de grasa, pero no tenía idea de lo que iba a ver en la placa”, dijo. “Observar las células del hígado que portaban la mutación genética por primera vez fue muy emocionante porque sabía que teníamos un modelo que podíamos usar para encontrar algunas respuestas”.

En busca de compuestos para reducir la acumulación de grasa en el hígado

Actualmente, no existen tratamientos farmacéuticos que apunten a la acumulación excesiva de grasa que conduce a la MASLD. Para buscar posibles contendientes, Doueiry examinó 1.100 moléculas pequeñas de una biblioteca de compuestos para ver cuáles reducían la acumulación de grasa en sus células hepáticas modificadas genéticamente. Después de una serie de exámenes, Doueiry pudo identificar cinco compuestos que redujeron a más de la mitad la cantidad de gotitas de grasa en las células hepáticas tratadas. Sorprendentemente, todos estos compuestos interactuaron con proteínas en la misma vía celular. Aún más notable es que se sabe que esta vía celular regula el crecimiento celular y es un objetivo común de los tratamientos contra el cáncer para detener el desarrollo de tumores. Ya se están administrando a los pacientes varios medicamentos contra el cáncer aprobados que inhiben las proteínas en esta vía. Cuando Doueiry utilizó medicamentos contra el cáncer para tratar sus células hepáticas modificadas genéticamente, la acumulación de grasa disminuyó drásticamente, tal como había sucedido con los cinco compuestos que descubrió inicialmente.

“El estudio de Caren ha demostrado que las células hepáticas derivadas de células madre humanas con mutaciones MASLD se pueden utilizar de manera eficaz para identificar vías a las que se puedan dirigir los medicamentos para reducir los niveles de grasa en el hígado”, señalo el Dr. Stephen Duncan. “Con estos resultados, sabíamos que no estábamos simplemente observando moléculas aleatorias que hacían algo. El hecho de que todas estuvieran conectadas a través de una vía nos mostró que estábamos en lo cierto”, explicó. Doueiry incluso pudo utilizar su modelo para determinar la dosis adecuada del fármaco necesaria para lograr este efecto terapéutico con efectos no deseados mínimos. Descubrió que una dosis baja del inhibidor era suficiente para reducir la acumulación de grasa en las células del hígado que carecían de la mutación, con poco efecto sobre la viabilidad celular, hallazgos prometedores para futuros estudios clínicos.

En resumen, el modelo de enfermedad de células iPS de Doueiry no solo imitaba la enfermedad en el laboratorio, sino que también proporcionaba una mejor idea de cómo responderían las células humanas al tratamiento. Demostró que dosis bajas de inhibidores de vías seleccionadas lograban una buena respuesta, con pocos efectos no deseados. Duncan está entusiasmado con el potencial de este nuevo modelo. «El estudio de Caren ha demostrado que las células hepáticas derivadas de células madre humanas con mutaciones MASLD se pueden utilizar de manera eficaz para identificar vías a las que se puedan dirigir los medicamentos para reducir los niveles de grasa en el hígado», afirmó Duncan.

¿Qué significa esto para los pacientes con MASLD?

Los hallazgos de este estudio sugieren que la MASLD, particularmente cuando es causada por esta mutación genética común, algún día podría ser una condición tratable, posiblemente utilizando medicamentos ya aprobados y reutilizados. Aunque todavía queda mucho trabajo antes de que un tratamiento farmacéutico llegue a la clínica, el trabajo de Duncan y Doueiry inspira esperanza, no sólo para los pacientes con MASLD sino también por el potencial de las iPSC para servir como modelos para la detección de terapias para otras enfermedades vinculadas genéticamente.

Fuente: https://web.musc.edu

Referencia: Doueiry C, Kappler CS, Martinez-Morant C, et al. A PNPLA3-deficient ipsc-derived hepatocyte screen identifies pathways to potentially reduce steatosis in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. Int J Mol Sci. 2024 Jul 2;25(13):7277.