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Un fármaco antitumoral promueve la pérdida de peso en ratones en dosis bajas mediante la activación de una vía natural para suprimir el hambre, según un nuevo estudio publicado el 24 de febrero en la revista de acceso abierto PLOS Biology por Jiang Wei Wu y colegas de la Universidad Northwest A&F en Shaanxi, China. Los resultados proporcionan una nueva vía prometedora para el desarrollo de tratamientos contra la obesidad.

El factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF15) es una hormona que circula en respuesta a una amplia variedad de estímulos, incluido el estrés. Trabajos previos han demostrado que la elevación de GDF15 conduce a una disminución del peso corporal, mientras que su supresión conduce a la obesidad. Para buscar fármacos que pudieran aumentar la producción de GDF15, los autores recurrieron al «Mapa de conectividad», una base de datos de perfiles de expresión génica de células humanas en respuesta a la exposición al fármaco. Descubrieron que las células expuestas a un fármaco llamado camptotecina aumentaron su expresión de GDF15. La camptotecina se deriva del árbol asiático Camptotheca acuminata y es un conocido inhibidor de una enzima reparadora del ADN (de ahí su uso como fármaco antitumoral). En ratones obesos, los autores demostraron que la administración oral de camptotecina elevó rápidamente el nivel de GDF15 en la sangre y, en el transcurso de 30 días, redujo la ingesta de alimentos en aproximadamente un 12% y el peso corporal en aproximadamente un 11%. Por el contrario, en ratones delgados, la camptotecina no elevó el GDF15 y no hubo ningún efecto sobre la ingesta de alimentos o el peso corporal.

El efecto de la camptotecina era específico de GDF15, y GDF15 ejercía su efecto a través de su receptor, llamado GFRAL, mostró el equipo, ya que un anticuerpo contra GDF15 impedía la pérdida de peso, al igual que anulaba la expresión de GFRAL. La camptotecina se ha estudiado en ensayos contra el cáncer, pero finalmente se descartó debido a problemas de seguridad. Aún no se ha determinado su seguridad como medicamento contra la obesidad, dijo Wu, pero señaló que la dosis utilizada en este estudio, si se escala a un ser humano, sería aproximadamente una trigésima parte de la dosis más baja utilizada en el tratamiento contra el cáncer en humanos. Además, el mecanismo contra la obesidad parece estar separado del mecanismo contra el cáncer, que implica bloquear la función de la enzima reparadora del ADN topoisomerasa y funcionar a una concentración de fármaco mucho más baja.

“Creemos que nuestros resultados argumentan de manera convincente que la camptotecina puede tener beneficios terapéuticos para la obesidad y los trastornos metabólicos asociados”, dice Wu. «Se necesitan más estudios para evaluar su eficacia y seguridad en modelos avanzados para aumentar el impacto traslacional». Wu agrega: “En este estudio, mediante el uso de un enfoque de detección de fármacos in silico, descubrimos que la camptotecina (CPT), un fármaco antitumoral previamente identificado por el Instituto Nacional del Cáncer de EEUU, es un inductor de GDF15. CPT eleva el GDF15 circulante a través de la activación de la vía ISR hepática, esto activa el receptor GDF15 GFRAL en el AP del cerebro posterior, que posteriormente suprime la ingesta de alimentos y reduce el peso corporal en ratones obesos”.

Fuente: https://www.eurekalert.org

Referencia: Lu JF, Zhu MQ, Xie BC, et al. Camptothecin effectively treats obesity in mice through GDF15 induction. PLoS Biol. 2022;20(2):e3001517.