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La inactivación farmacológica del gen ‘Rap 1’ aumenta la sensibilidad por la leptina, hormona que controla el apetito y hace que nos sintamos saciados

De acuerdo con los datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), a día de hoy conviven en el planeta más de 600 millones de adultos –el 11% de todos los varones y el 13% de todas las mujeres mayores de edad– con obesidad. Una enfermedad que, como han demostrado infinidad de investigaciones, se asocia a un mayor riesgo de desarrollo de patologías potencialmente fatales como las cardiovasculares, la diabetes el cáncer. Un aspecto muy a tener en cuenta dado que ya en 2014 había en todo el mundo más de 41 millones de niños menores de 5 años con exceso de peso. De ahí la importancia de un nuevo estudio llevado a cabo por investigadores de la Escuela de Medicina Baylor en Houston (EE.UU.), en el que se describe un nuevo mecanismo cerebral implicado en la apetencia por las dietas ricas en grasas, lo que abre la puerta al posible desarrollo de nuevos tratamientos frente a la obesidad.

Como explica Makoto Fukuda, director de esta investigación publicada en la revista «Cell Reports», «es bien conocido que el cerebro está implicado en el desarrollo de la obesidad. Sin embargo, aún no sabemos de forma clara cómo una dieta rica en grasas cambia el cerebro para que desencadene la acumulación de grasa en el organismo».

Apetito por las grasas

El objetivo del nuevo estudio fue analizar la posible relación entre el gen ‘Rap 1’ y la obesidad. Y es que si bien ya se sabe que el gen está implicado en los procesos cerebrales de memorización y aprendizaje, aún no se ha identificado el papel que desempeña en el equilibrio energético. Por ello, los autores utilizaron un modelo animal –ratones– al que manipularon genéticamente para inactivar la expresión del gen ‘Rap 1’ en las neuronas del hipotálamo, esto es, la región cerebral implicada en la regulación del metabolismo corporal.

Los investigadores alimentaron a los animales, tanto modificados como con el gen –los consabidos ‘ratones control’–, con una dieta rica en lípidos, en la que hasta un 60% de las calorías provenían de las grasas. ¿Y qué sucedió? Pues que tal y como podía preverse, los ratones ‘control’ engordaron, y mucho, rápidamente. Sin embargo, esto no ocurrió en los ratones genéticamente modificados, que comparados frente a sus homónimos ‘normales’ tenían un peso y una cantidad de tejido graso significativamente menores.

Llegados a este punto, los autores llevaron a cabo un segundo experimento: alimentar a ambos grupos de animales con una dieta normal. Y en este caso, los resultados mostraron que los ratones, genéticamente modificados o no, tenían el mismo peso y la misma cantidad de grasa corporal.

Entonces, ¿cómo se explica que los ratones sin el gen ‘Rap 1’ no ganaran peso con la dieta con alto contenido graso? Pues como refiere Makoto Fukuda, «observamos que los ratones sin el gen ‘Rap 1’ no tenían una mayor actividad física. Sin embargo, comían en menor cantidad y quemaban más grasa que los ratones control. Además, estas observaciones se asociaron a una producción por el hipotálamo de una mayor cantidad de POMC, hormona que regula el apetito, y de NPY y AgRP, hormonas que por su parte estimulan dicho apetito».

Es más; los ratones genéticamente modificados presentaban menos niveles de insulina y de glucosa en sangre que los controles.

Finalmente, los autores analizaron el posible efecto de la inactivación del gen ‘Rap 1’ sobre la leptina, esto es, la denominada ‘hormona de la saciedad’ que, producida por el tejido adiposo, ayuda a controla el peso corporal mediante la inhibición del apetito –lo que no sucede en las personas con obesidad, en los que no hay una respuesta a la liberación de la leptina en sangre.

Los resultados mostraron que los ratones genéticamente modificados no desarrollaban resistencia a la leptina –una de las características fundamentales de la obesidad en humanos–, por lo que se saciaban rápidamente y comían menos.

Posible tratamiento

Por tanto, la solución para combatir la obesidad en humanos parece clara: hay que inactivar el gen ‘Rap 1’. Sin embargo, parece poco probable que las personas se presten a una modificación genética. Entonces, ¿qué se puede hacer? Pues utilizar fármacos inhibidores del gen, caso del compuesto denominado ‘ESI-05’. De hecho, el uso del medicamento en los ratones control tuvo un efecto similar al de la manipulación para inactivar el gen ‘Rap 1’.

Como destaca Makoto Fukuda, «cuando administramos ESI-05 a los ratones obesos, restauramos su sensibilidad a la leptina a un nivel similar al de los ratones alimentados con una dieta normal. El resultado es que los ratones comieron menos y perdieron peso».

En definitiva, el estudio revela que el consumo de dietas ricas en grasas conlleva cambios en el cerebro que incrementan la actividad del gen ‘Rap 1’, lo que a su vez provoca una disminución de la sensibilidad a la leptina y predispone al organismo a ganar peso.

Como concluye el director de la investigación, «este nuevo mecanismo implicando al gen ‘Rap 1’ en el cerebro podría representar una diana terapéutica potencial para el tratamiento futuro de la obesidad en humanos».

Fuente: http://www.abc.es

Referencia: Kaneko K, Xu P, Cordonier EL, et al. Neuronal Rap1 Regulates Energy Balance, Glucose Homeostasis, and Leptin Actions. Cell Rep 2016;16:3003-3015.