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Un grupo de investigación dirigido por el profesor ZHU Yingjie del Instituto de Tecnología Avanzada de Shenzhen (SIAT) de la Academia China de Ciencias ha revelado el papel esencial de las neuronas del tabique lateral (LS) en la mediación de los efectos anoréxicos y de reducción de peso del fármaco contra la obesidad, liraglutida, en ratones. El estudio fue publicado en  Journal of Clinical Investigation.

Los medicamentos contra la obesidad han demostrado ser más eficaces que los cambios en el estilo de vida y la dieta, y tienen menos riesgos y efectos secundarios que la cirugía. Desde 2014, los agonistas  del receptor  del péptido similar al glucagón-1 (R GLP-1) han surgido como una clase de medicamentos, superando significativamente a otros medicamentos para bajar de peso tanto en eficacia como en seguridad. El GLP-1 es una hormona incretina codificada por el gen del proglucagón (GCG). Sus efectos están mediados por el receptor GLP-1.  La liraglutida, un agonista del receptor GLP-1 de acción corta, reduce el apetito y retarda el vaciamiento gástrico, lo que la convierte en el primer fármaco antiobesidad basado en el receptor GLP-1 del mercado. A pesar de la expresión generalizada del receptor GLP-1 en el cerebro, los mecanismos neuronales precisos a través de los cuales sus agonistas regulan la ingesta de alimentos y el peso corporal siguen siendo poco conocidos.

En este estudio, los investigadores descubrieron que los GLP-1R se expresan abundantemente en el LS dorsal y que la liraglutida activa fuertemente las neuronas R GLP-1 positivas (LS R GLP-1 ) en esta región.  La inhibición de los receptores de GLP-1 en el LS atenuó los efectos de la liraglutida sobre la supresión de la alimentación y la reducción de peso, mientras que la inhibición dirigida en las regiones hipotalámicas, como el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) y el núcleo arqueado del hipotálamo (Arc), no logró replicar el efecto. Esto sugirió que los receptores de GLP-1 en el LS mediaron el efecto anoréxico de la liraglutida. Además, los investigadores estudiaron la actividad intrínseca de las neuronas R GLP-1 de LS durante la alimentación natural mediante fotometría de fibra en ratones que se movían libremente.  Observaron una disminución significativa de las señales de Ca 2⁺ al comienzo del consumo de alimentos, que continuó durante todo el período de alimentación y volvió a la línea de base después de terminar la alimentación.  La activación de estas neuronas suprimió la alimentación y redujo el peso corporal, imitando los efectos de la liraglutida. Por el contrario, la inactivación de estas neuronas atenuó sustancialmente la eficacia anoréxica y reductora de peso de la liraglutida. Este estudio proporciona información valiosa sobre los mecanismos neuronales que subyacen a la conducta alimentaria y allana el camino para nuevas estrategias para tratar los trastornos alimentarios y la obesidad, así como para una mayor exploración de la vía de señalización de GLP-1.

Fuente: https://english.cas.cn

Referencia: Chen Z, Deng X, Shi C, et al. GLP-1R-positive neurons in the lateral septum mediate the anorectic and weight-lowering effects of liraglutide in mice. J Clin Invest. 2024 Sep 3;134(17):e178239.