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Las tasas mundiales de obesidad se han más que duplicado desde 1990, y casi mil millones de personas ya se encuentran en esta categoría. Si bien contribuye una compleja interacción entre genes, dieta y entorno, el 90% de los casos tienen algo en común: la resistencia a la leptina.

En personas delgadas, las células grasas producen la hormona leptina, que suprime el apetito. Sin embargo, en la mayoría de las personas con obesidad, esta señal no se registra. La razón de esto ha sido un misterio durante más de tres décadas, desde que el laboratorio de Jeffrey M. Friedman en la Universidad Rockefeller clonó el gen de la leptina en 1994. Pero ahora Bowen Tan, Kristina Hedbacker y otros investigadores del Laboratorio de Genética Molecular de Friedman han descubierto un mecanismo neuronal implicado en la resistencia a la leptina y, crucialmente, una forma de revertirla en ratones mediante un fármaco bien conocido. Como describen los investigadores en un nuevo artículo publicado en Cell Metabolism, el fármaco rapamicina restaura la sensibilidad a la leptina en ratones con obesidad inducida por la dieta, lo que provoca una pérdida significativa de grasa con efectos mínimos en la masa muscular.

«Antes de nuestra investigación, se desconocía la causa de la obesidad en ratones obesos inducidos por la dieta, lo que dejaba un vacío crítico en nuestra comprensión de cómo se desarrolla la resistencia a la leptina y cómo se puede revertir», afirma Tan, coautor principal y estudiante de posgrado en el laboratorio de Friedman. «Aunque Jeff Friedman descubrió esta poderosa hormona en 1994, no se ha aprovechado todo su potencial para ayudar a las personas a perder peso porque la mayoría de los pacientes con obesidad han desarrollado resistencia a la leptina», afirma Hedbacker, coautor principal, especialista en investigación del HHMI y miembro del laboratorio de Friedman. «Es realmente emocionante pensar que podría haber maneras de abordar esto».

Demasiado de algo bueno

Mucho antes de que la agricultura vegetal y la domesticación animal proporcionaran un acceso más fiable a los nutrientes, los humanos se enfrentaban a la inanición de forma rutinaria. Fue entonces cuando evolucionó el circuito de la leptina. Las neuronas del hipotálamo —el regulador del equilibrio energético del cerebro— captan las señales de saciedad de la grasa, que secreta leptina; una cantidad elevada de esta hormona indica que hay suficientes reservas de grasa y que el depósito de energía está lleno, mientras que un nivel bajo de leptina indica que el cuerpo está agotado. Nuestro cerebro conserva este sistema para regular el consumo de alimentos, incluso cuando las condiciones a su alrededor han cambiado drásticamente, con más personas que nunca con acceso a alimentos ricos en calorías. Los datos sugieren que, a medida que se aumenta de peso y los niveles de leptina aumentan continuamente, el cerebro deja de responder gradualmente a la leptina.

Este fenómeno es análogo a la resistencia a la insulina, la causa más común de diabetes y una afección que se desarrolla con el tiempo, debido, en parte, a niveles crónicamente elevados de insulina —afirma Hedbacker—. De igual manera, la mayoría de las personas con obesidad tienen niveles altos de leptina, pero la recepción de su señalización está bloqueada. Esto dificulta mucho la pérdida de peso, ya que el cerebro no recibe la señal adecuada de cuánta grasa está almacenada. Con esto en mente, Tan y Hedbacker se propusieron identificar biomarcadores en el 10% de los pacientes con obesidad sensibles a la leptina que podrían beneficiarse del tratamiento con leptina. Analizaron tanto ratones sensibles como resistentes a la leptina. Lo que descubrieron los llevó por un camino inesperado. Descubrieron que en ratones resistentes a la leptina, los niveles de dos aminoácidos esenciales se desregulan en respuesta a la leptina. Estos dos aminoácidos, metionina y leucina, son activadores conocidos de una molécula de señalización llamada mTOR (abreviatura de «diana de rapamicina en mamíferos»). Los animales sensibles a la leptina no mostraron dicha desregulación. «Con esto como punto de partida, descubrimos que mTOR es hiperactivo en regiones cerebrales y tipos de células específicos en animales obesos», afirma Tan.

Pérdida de peso

Para investigar más a fondo, los investigadores analizaron los efectos de la rapamicina, un inhibidor de mTOR, en cuatro grupos de ratones: ratones sensibles a la leptina alimentados con una dieta baja en calorías, similar a la de las personas que se mantienen delgadas; ratones alimentados con una dieta alta en grasas que desarrollaron resistencia a la leptina, similar a la de las personas que desarrollan obesidad; y dos grupos de ratones obesos con deficiencia de leptina, pero sensibles a la hormona. Estos ratones fueron alimentados con la dieta baja en calorías o con la dieta alta en grasas. Los resultados fueron sorprendentes: «Los ratones obesos alimentados con una dieta rica en grasas y tratados con el inhibidor de mTOR rapamicina perdieron cantidades significativas de peso, lo que, de forma similar al tratamiento con leptina en animales sensibles a la leptina, se debió principalmente a una disminución en la cantidad de tejido adiposo», dice Tan. La pérdida de masa grasa sin masa muscular es característica del tratamiento con leptina, pero es inusual en la pérdida de peso en general. Por ejemplo, la pérdida de peso lograda mediante dieta o tratamiento con medicamentos antiobesidad altamente efectivos como Ozempic conlleva una pérdida significativa tanto de grasa como de músculo.

Luego investigaron qué tipos de células cerebrales eran el objetivo de la rapamicina, centrándose en una docena de tipos celulares del hipotálamo, donde se sabe que actúa la leptina. Mediante secuenciación unicelular, Tan descubrió que el tratamiento con rapamicina ejercía efectos significativos en las neuronas del hipotálamo que expresan un gen conocido como POMC. Se sabe que estas neuronas median los efectos de la leptina en la pérdida de peso. «Descubrimos que la rapamicina redujo mTOR en las neuronas POMC y restauró su receptividad, esencialmente resensibilizando a los animales a la leptina y provocando una disminución del tamaño de los depósitos de grasa en relación con la masa muscular», afirma Hedbacker. También se sabe que los defectos en las neuronas que expresan POMC causan resistencia a la leptina y obesidad, señala Friedman, y agregó: «fue satisfactorio descubrir que una forma adquirida de resistencia a la leptina ataca esta misma vía».

Al demostrar que es posible restaurar la señalización de la leptina, los hallazgos podrían conducir a nuevos tratamientos para la obesidad. Investigaciones futuras en el laboratorio de Friedman explorarán por qué una dieta rica en grasas eleva la señalización de mTOR en el cerebro. El laboratorio también intentará desarrollar métodos para inhibir mTOR específicamente en las neuronas POMC y así evitar los posibles efectos secundarios del uso sistémico de rapamicina, vinculado a la intolerancia a la glucosa y, potencialmente, a la diabetes.

Fuente: Universidad Rockefeller

Referencia: Tan B, Hedbacker K, Kelly L, et al. A cellular and molecular basis of leptin resistance. Cell Metab. 2025 Mar 4;37(3):723-741.e6.