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El desequilibrio entre la ingesta y el gasto dietético que resulta en trastornos metabólicos como la obesidad interrumpe la homeostasis energética. A pesar de los avances significativos en la comprensión de la patogenia de estos trastornos metabólicos, la prevalencia de la obesidad y la diabetes tipo 2 continúa aumentando y sigue siendo un desafío médico sin resolver.

El sistema nervioso central (SNC) modula estrechamente el control fisiológico del equilibrio energético, teniendo al hipotálamo como área focal. Evidencia sustancial apunta al metabolismo de los lípidos del hipotálamo como una señal crítica del estado de los nutrientes que influye en el comportamiento de alimentación y el metabolismo periférico. Sorprendentemente, la acumulación de ácidos grasos (FA) o sus metabolitos en las neuronas hipotalámicas sirve como señal de saciedad y puede reducir la ingesta de alimentos y la función hepática. La enzima mitocondrial carnitina palmitoil-transferasa 1A (CPT1A), que facilita la entrada de ácidos grasos de cadena larga para la β-oxidación, es un objetivo fundamental en el metabolismo de los lípidos cerebrales que regula el equilibrio energético. Dado que CPT1A está altamente expresado en tejidos centrales y periféricos, su potencial regulador en el balance energético se basa en dos intervenciones diferentes. En los tejidos periféricos (es decir, hígado y tejido adiposo), la sobreexpresión de CPT1A y la inducción de la oxidación de ácidos grasos (FAO) mejora la resistencia a la insulina y previene el aumento de peso corporal. Por el contrario, en el SNC, la inhibición de CPT1A reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal. Por lo tanto, la inhibición específica de CPT1A en el hipotálamo pero no en los tejidos periféricos ofrece una opción de tratamiento prospectivo para enfermedades metabólicas que se caracterizan por un desequilibrio en la homeostasis energética.

Los investigadores en una colaboración multiinstitucional informan que una plataforma de nanomedicina de tipo micela polimérica reticulada inventivamente que encapsula de manera estable el inhibidor de CPT1A C75-CoA se dirige al metabolismo de los lípidos cerebrales para atenuar la ingesta de alimentos y el metabolismo periférico en ratones. En este proyecto también participaron varios investigadores de la Universidad de Barcelona (Barcelona, ​​España). El trabajo se publica en la revista Biomaterials Science. C75 es un conocido inhibidor de CPT1A que se convierte en su forma activa de coenzima A (CoA) en el hipotálamo. La síntesis enantioselectiva de C75 indicó que los aductos (+)-C75 y (±)-C75-CoA eran las formas activas que inhibían CPT1A a pesar de que el compuesto inicialmente se encontró como un inhibidor de la sintasa de ácidos grasos (FAS) con una potente acción anorexígena a través de la acumulación de  malonil-CoA. Por lo tanto, es esencial transportar (±)-C75-CoA directamente al cerebro para la inhibición de CPT1A y la gestión del equilibrio energético para evitar el efecto no deseado sobre FAS y efectos indeseables en la periferia.

La publicación actual informa sobre el desarrollo de un sólido nanomedicamento de tipo micela polimérica reticulada (PM) con una alta eficiencia de atrapamiento del inhibidor de CPT1A (±)-C75-CoA. La PM reticulada ha demostrado una excelente actividad biológica tras la administración del inhibidor de CPT1A en las células cerebrales, particularmente en las neuronas, después de la administración intracerebroventricular (ICV), lo que hace que la PM reticulada sea valiosa para aplicaciones in vivo. Además, en comparación con el fármaco libre, la administración central de este PM reticulado en el núcleo cargado con (±)-C75-CoA redujo significativamente la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratones, al mismo tiempo que regulaba significativamente los neuropéptidos relacionados con el apetito, activando regiones hipotalámicas específicas neuronalmente y cambiando la expresión de biomarcadores metabólicos en tejidos periféricos .

Novedad y significado de este estudio

Los tratamientos para enfermedades metabólicas como la obesidad o la diabetes que controlan la alimentación, el peso corporal y la homeostasis de la glucosa son insuficientes debido a la dificultad de alcanzar objetivos cerebrales específicos. El estudio actual informa sobre la primera plataforma basada en nanomedicina que actúa sobre un objetivo cerebral para impulsar una modulación rápida de la ingesta de alimentos y el metabolismo periférico, ofreciendo un enfoque innovador para controlar las enfermedades metabólicas. La importancia crítica de este estudio es la siguiente:

La nanomedicina basada en micelas poliméricas reticuladas en el núcleo utilizada en esta investigación permite encapsular un fármaco que modifica el metabolismo de los lípidos en el cerebro, un objetivo difícil de alcanzar con formulaciones convencionales. La administración eficaz y la mayor captación neuronal del fármaco se evidenció en el potente y rápido efecto saciante y la importante pérdida de peso corporal inducida por la administración central de micelas poliméricas entrecruzadas en el núcleo cargadas con C75-CoA en ratones, así como en la regulación sustancial de neuropéptidos hipotalámicos relacionados con el apetito y activación neuronal de núcleos hipotalámicos involucrados en el comportamiento de alimentación, que no se observaron en respuesta al tratamiento con (±)-C75-CoA libre.

Esta investigación puede potencialmente crear y validar una nueva generación de estrategias basadas en nanomedicina centrándose en el metabolismo de los lípidos cerebrales para controlar los alimentos y el peso corporal. Además, este trabajo enfatiza la importancia de la nanotecnología más allá de sus usos biológicos actuales. Facilita la comprensión de las primeras etapas del equilibrio energético (es decir, acciones de saciedad aguda), que es fundamental para la aparición de trastornos complejos como la obesidad y la diabetes.

Fuente: https://phys.org

Referencia: Garcia-Chica J, Paraiso WKD, Zagmutt S, et al. Nanomedicine targeting brain lipid metabolism as a feasible approach for controlling the energy balance. Biomater Sci. 2023 Feb 21.