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Los investigadores de Penn muestran cómo un fármaco aprobado por la FDA interactúa con un conjunto distinto de neuronas en el sistema de «equilibrio energético» del cerebro. Se ha demostrado que el medicamento liraglutida aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos ayuda a los pacientes obesos a perder peso al suprimir su apetito. Sin embargo, dónde y cómo actúa la droga en el cerebro no se entendía completamente, hasta ahora.

Un nuevo estudio preclínico de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, publicado hoy en Science Translational Medicine, muestra cómo la liraglutida cruza la barrera sanguínea del cerebro para interactuar con una región del tronco encefálico conocida como el núcleo tractus solitario (NTS), que es responsable de equilibrar la ingesta de alimentos y el gasto energético. Llenar este vacío satisface una necesidad que se ha convertido en una prioridad para los investigadores que buscan nuevos tratamientos para ayudar a combatir las crecientes tasas de obesidad.

Liraglutida interactúa con objetivos llamados receptores de péptido-1 similar al glucagón (GLP-1R) en varias partes del cerebro para suprimir el hambre. Este es el primer estudio que muestra cómo un grupo distinto de neuronas que expresan GLP-1R dentro del NTS del tronco encefálico juegan un papel clave en la mediación de estos efectos.

«Este descubrimiento abre la puerta a futuros tratamientos farmacológicos contra la obesidad que podrían usarse junto con esta terapia aprobada por la FDA para tratar la obesidad», dijo el autor principal Matthew R. Hayes, PhD, profesor asociado de Psiquiatría en Penn. «Cuanto más comprendamos cómo actúan las drogas, más podremos entender qué otros sistemas cerebrales pueden manipularse en combinación con ellos para ayudar a los pacientes a perder más peso».

Liraglutida fue aprobada por primera vez por la FDA en 2010 para mejorar los niveles de azúcar en sangre en pacientes con diabetes tipo 2. A finales de 2014, la FDA aprobó el medicamento para tratar la obesidad después de que varios ensayos clínicos mostraron que los pacientes que tomaron el medicamento perdieron un promedio del 8% de su peso corporal en comparación con los que no tomaron el medicamento. Hoy en día, hay cinco medicamentos para la obesidad aprobados por la FDA, pero los investigadores están trabajando para desarrollar más, a medida que Estados Unidos continúa luchando contra las crecientes tasas de obesidad. Casi el 70% de los estadounidenses se consideran con sobrepeso u obesidad, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

La liraglutida imita una hormona conocida como GLP-1, que controla la cantidad de glucosa en el cuerpo y ayuda a regular el comportamiento de alimentación. El medicamento funciona al resistir la degradación enzimática y al activar los receptores GLP-1 necesarios dentro del cerebro para ayudar a reducir el apetito de una persona, lo que posteriormente produce pérdida de peso.

El laboratorio de Hayes se centra en formas de explotar aún más este sistema hormonal. Aquí, los investigadores utilizaron una técnica de virus adenoasociada «para derribar» para explorar el papel del NTS en la ingesta de alimentos y los efectos reductores del peso corporal de la liraglutida. Con este enfoque, el equipo redujo significativamente la expresión de GLP-1R dentro del NTS de ratas adultas y las comparó con un grupo de control para comprender mejor la contribución del receptor a los efectos del medicamento.

Los investigadores encontraron que la reducción de NTS GLP-1R debilitó los efectos de la liraglutida administrada diariamente durante tres semanas en las ratas. La liraglutida redujo significativamente la alimentación en ratas normales durante el tratamiento farmacológico. Por el contrario, los efectos de la liraglutida en la ingesta de alimentos en ratas con GLP-1R «derribado» fueron menos pronunciados. En este grupo, la liraglutida redujo la ingesta de alimentos solo durante la primera semana de tratamiento farmacológico, pero no la segunda o tercera.

Los investigadores también administraron liraglutida marcada con fluorescencia a las ratas para identificar la ubicación del medicamento en el cerebro, y confirmaron visualmente que viaja a través de la barrera hematoencefálica y muestra presencia en el NTS. Para investigar más a fondo las células en esta región, los investigadores analizaron el tejido NTS utilizando una técnica avanzada conocida como hibridación fluorescente in situ (FISH) para la expresión de ARNm de glutamato descarboxilasa ( Gad1 ), un marcador comúnmente utilizado para un grupo de neuronas inhibidoras conocidas como neuronas GABA — que impiden que las células del cerebro actúen.

El equipo confirmó la presencia de GLP-1R en las neuronas GABA en el NTS y extendió esos hallazgos al mostrar que más del 37% de las neuronas que expresan GLP-1R en el NTS son neuronas GABA. El equipo también demostró que el bloqueo selectivo de estas neuronas NTS GABA era suficiente para bloquear la ingesta de alimentos y la supresión del peso corporal producida por la liraglutida, lo que demuestra el requisito de las neuronas NTS GABA para mediar los efectos antiobesidad de este medicamento.

«Nos hemos centrado en el NTS para comprender mejor cómo este sitio en el cerebro es de importancia crítica para la regulación del peso corporal», dijo la primera autora Samantha M. Fortin, PhD, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Hayes. «Nuestro hallazgo de que las neuronas GABA en el NTS son importantes para los efectos anoréxicos de la liraglutida puede ser significativo en el futuro. Otros compuestos o manipulaciones genéticas que se dirigen a esta población distinta de células en el cerebro podrían ser útiles en el tratamiento de la obesidad».

Hayes y su equipo también están investigando otros medicamentos GLP-1 en el mercado y en combinación con otros medicamentos contra la obesidad en estudio para ver si su interacción continúa siendo mediada por las mismas neuronas GABA en esta región del tronco encefálico.

«El objetivo es producir aún más tratamientos de pérdida de peso», dijo Hayes. «Y este trabajo nos acerca a lograr una mejor estrategia de tratamiento para la obesidad».

Los coautores del estudio incluyen a Rachele K. Lipsky, Rinzin Lhamo, Jack Chen, Eun Kim, Tito Borner y Heath D. Schmidt. Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH-DK120211, NIH-DK115762, NIH-R01 DA037897) y un acuerdo patrocinado iniciado por el investigador de Novo Nordisk, el fabricante de Saxenda (liraglutida).

Fuente: https://www.pennmedicine.org

Referencia: Fortin SM, Lipsky RK, Lhamo R, et al. GABA neurons in the nucleus tractus solitarius express GLP-1 receptors and mediate anorectic effects of liraglutide in rats.Sci Transl Med. 2020 Mar 4;12(533).