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Investigadores de la Universidad de Zurich y la Universidad de Harvard han desarrollado una nueva estrategia en la búsqueda de drogas psicoactivas. Al analizar el comportamiento del pez cebra larvario, pueden filtrar sustancias con efectos secundarios no deseados desde el principio. Este método ha resultado en el descubrimiento de una serie de nuevos moduladores del apetito.

Muchas drogas que tienen efecto en el cerebro tienen efectos secundarios no deseados. El supresor del apetito Rimonabant, por ejemplo, puede causar ansiedad, depresión o incluso pensamientos suicidas, por lo que fue retirado del mercado. «Las estructuras cerebrales son muy complejas, lo que plantea la pregunta de si es posible que un medicamento desencadene solo un comportamiento muy específico», dice Josua Jordi, investigador del Instituto de Fisiología Veterinaria de la UZH. Para responder a esta pregunta, unió fuerzas con investigadores de EEUU Para desarrollar un nuevo sistema de prueba para sustancias psicoactivas .

Usando larvas de pez cebra como herramientas de medición en vivo

A diferencia de las pruebas bioquímicas anteriores, el nuevo sistema de pruebas utiliza en cambio las larvas de pez cebra, que tienen aproximadamente cuatro milímetros de largo. La biología de estos peces tropicales está bien caracterizada, y pueden reproducirse rápidamente en grandes cantidades. Los investigadores establecieron un proceso de medición automatizado para poder analizar el comportamiento de varios miles de larvas al mismo tiempo. Esto implicó alimentar a los peces con paramecios fluorescentes para cuantificar su comportamiento alimenticio: cuanto más fluorescencia hay en el estómago de la larva, mayor es su apetito. Los investigadores también desarrollaron métodos similares para una serie de otros comportamientos, incluida la reacción de los peces a la luz y el sonido, o simples tareas de aprendizaje. Los experimentos con sustancias activas conocidas confirmaron que el sistema funciona. Por ejemplo, Se encontró que la nicotina reduce el apetito de la larva al tiempo que aumenta su actividad. Esto está en línea con los efectos que la nicotina tiene en muchos animales, así como en los humanos.

En su experimento a gran escala, los científicos buscaron moduladores del apetito y determinaron los efectos de más de 10.000 moléculas pequeñas en el comportamiento del pez cebra larvario . Encontraron más de 500 sustancias que aumentaron o suprimieron el apetito de las larvas. Sin embargo, solo alrededor de la mitad de estos tuvieron el efecto específico de solo modular el apetito de los animales; la otra mitad dio lugar a cambios de comportamiento adicionales. «Al analizar varios comportamientos en paralelo, pudimos filtrar muchas sustancias con efectos no específicos desde el principio», dice Josua Jordi, primer autor del estudio. «Nos sentimos muy felices de ver que de inmediato, nuestro enfoque tuvo el efecto deseado».

Mismo efecto en ratones.

A continuación, los investigadores investigaron los mecanismos biológicos de 22 de las sustancias más prometedoras. Encontraron que algunas de estas sustancias tenían un efecto sobre la actividad de los neurotransmisores claves en el cerebro, como la serotonina o la histamina, que es precisamente la forma en que muchos de los moduladores del apetito existentes despliegan sus efectos. «El hallazgo crucial, sin embargo, fue que la mayoría de las sustancias no interfirieron con ninguno de estos sistemas conocidos», dice Florian Engert, último autor del estudio y profesor en la Universidad de Harvard. Esto apunta hacia nuevos mecanismos moleculares que regulan el apetito.

Para demostrar que esto no solo funciona en peces, sino también en formas de vida superiores, el profesor Thomas Lutz de UZH y su equipo en el Instituto de Fisiología Veterinaria probaron los moduladores de apetito más prometedores en ratones. Los investigadores descubrieron que estas sustancias tenían el mismo efecto sobre el comportamiento de alimentación en ratones que en las larvas de pez cebra , y que, en comparación, funcionaban de forma más selectiva que cualquier modulador del apetito conocido.

Nuevos candidatos para tratar trastornos de la alimentación.

Josua Jordi ahora quiere saber si estos resultados pueden transferirse a los humanos. «Por lo que sabemos, no hay moléculas psicoactivas comparables que tengan un efecto tan fuerte y específico como las que probamos». Él cree que esto abrirá la puerta a toda una serie de aplicaciones clínicas, como los tratamientos para la obesidad o la anorexia, y posiblemente sin el riesgo de efectos secundarios adversos.

Dado que su búsqueda de moduladores específicos del apetito ha demostrado ser tan exitosa, los investigadores ahora planean usar el nuevo método para buscar otras sustancias psicoactivas como los antidepresivos. Para perseguir estos enfoques prometedores, Jordi y algunos de sus colegas investigadores han establecido el negocio inicial EraCal Therapeutics.

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia: Jordi J, Guggiana-Nilo D, Bolton AD, et al. High-throughput screening for selective appetite modulators: A multibehavioral and translational drug discovery strategy. Sci Adv. 2018 Oct 31;4(10):eaav1966.