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Entre personas seleccionadas con hipertensión no controlada, la presión arterial (PA) podría reducirse con éxito con un inhibidor altamente selectivo de la aldosterona sintasa, según encontró un ensayo de búsqueda de dosis de fase II. En pacientes hipertensos con renina suprimida (en teoría, el grupo con más probabilidades de beneficiarse al controlar la producción de aldosterona), las reducciones de la presión arterial sistólica automatizada en el consultorio alcanzaron hasta 14,1 mm Hg a las 8 semanas en aquellos que recibieron 50 mg o 100 mg de lorundrostat una vez al día, un una mejora significativa con respecto a la reducción de 4 mm Hg del grupo de placebo, informaron el Dr. Steven Nissen, de la Clínica Cleveland, y los coinvestigadores del pequeño ensayo Target-HTN.

El subgrupo con obesidad en particular pareció obtener la mayor reducción de la presión arterial, afirmaron en JAMA. Los hallazgos se presentaron en la conferencia Hipertensión 2023, organizada por la Asociación Estadounidense del Corazón. En particular, incluso en personas sin renina suprimida, 100 mg diarios de lorundrostat disminuyeron la presión arterial sistólica en 11,4 mm Hg. “Lorundrostat fue bien tolerado, y los pequeños aumentos esperados en el potasio sérico y las disminuciones en la VFGe sugieren un perfil de seguridad favorable, particularmente con una dosis de 50 mg una vez al día. Los resultados del ensayo respaldan estudios adicionales de lorundrostat como tratamiento para la hipertensión no controlada”. concluyeron los autores.

Lorundrostat se encuentra entre los nuevos antihipertensivos que se están desarrollando para frenar la síntesis excesiva de aldosterona que contribuye a la presión arterial alta. “Este desarrollo de este medicamento es importante porque durante muchos años no se han introducido nuevas clases de medicamentos para reducir la presión arterial”, dijo Nissen en un comunicado de prensa. “La presión arterial es difícil de controlar en algunos pacientes, especialmente en aquellos con obesidad y diabetes, por lo que serán valiosas las nuevas opciones”.

Otro inhibidor selectivo de la aldosterona sintasa, el baxdrostat, mostró resultados mixtos para reducir la presión arterial cuando avanzó al estudio de fase II. Algunos atribuyen el fracaso del baxdrostat para vencer al placebo en el reciente ensayo HALO a problemas en la adherencia del paciente a la terapia Un tercer agente de esta clase, el dexfadrostat, se encuentra en la fase inicial de prueba. A diferencia de un antagonista del receptor de mineralocorticoides como la espironolactona, la acción más ascendente de la aldosterona sintasa de estos fármacos puede ayudar al hiperaldosteronismo clásico y la hipertensión asociada a la obesidad sin efectos adversos hormonales. “Ahora existe un potencial real para proporcionar un tratamiento mejor dirigido a pacientes en quienes se sabe que el exceso de aldosterona contribuye a su condición clínica e influye en su resultado clínico, en particular aquellos con hipertensión difícil de controlar, obesidad, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica y los muchos con aldosteronismo primario aún por diagnosticar”, comentó el Dr. Bryan Williams, del University College London, en un editorial adjunto.

Williams escribió que los dos resultados de seguridad “especialmente relevantes” para esta nueva clase son los niveles de cortisol y potasio en sangre. En Target-HTN, seis personas tuvieron aumentos en el potasio sérico por encima de 6,0 mmol/L que se corrigieron con la reducción de la dosis o la interrupción del fármaco, mientras que no se produjeron casos de insuficiencia de cortisol. “La dosis de 50 mg una vez al día de lorundrostat redujo la presión arterial en el consultorio en un grado similar a la dosis de 100 mg una vez al día, pero provocó menos eventos adversos, incluidos menos episodios de hiperpotasemia”, informó el grupo de Nissen. De hecho, lorundrostat redujo la aldosterona sérica en todas las dosis.

“Consistentemente con su alta selectividad por la aldosterona sintasa, no hubo señales de un efecto del lorundrostat sobre la síntesis de cortisol”, comentó Williams, aunque advirtió que “se esperarían aumentos más significativos en el potasio en pacientes con enfermedad renal más avanzada”. “Si bien se necesitan más estudios de este fármaco, estos resultados son alentadores, particularmente entre pacientes con hipertensión asociada a la obesidad”, dijo en un comunicado el coautor del estudio Luke Laffin, MD, también de la Clínica Cleveland. El ensayo fundamental ADVANCE-HTN en curso está evaluando lorundrostat como terapia complementaria para 300 personas con hipertensión no controlada o resistente. Se está planificando la presentación de otro ensayo de fase III más amplio en 2025, anunció el fabricante de medicamentos Mineralys Therapeutics.

Target-HTN fue un ensayo de fase II realizado en 43 sitios en los EEUU. La evaluación previa identificó a personas con presión arterial sistólica automatizada en el consultorio de 130 mm Hg o más mientras tomaban al menos dos medicamentos antihipertensivos durante al menos 4 semanas en dosis máximas toleradas. Se inscribió y aleatorizó una cohorte inicial de 163 participantes con actividad de renina plasmática (ARP) ≤1,0 ng/ml/h y aldosterona plasmática elevada (1,0 ng/dl) para recibir placebo o una de cinco dosis de lorundrostat (12,5 mg, 50 mg o 100 mg una vez al día, o 12,5 mg o 25 mg dos veces al día).

La inscripción posterior incluyó a 37 participantes con PRA superior a 1,0 ng/ml/h, que fueron asignados al azar 1:6 a placebo o lorundrostat, 100 mg una vez al día. Entre los pacientes aleatorizados, la edad media fue de 65,7 años y el 60% eran mujeres. Por raza, el 36% eran negros y el 48% hispanos. Casi la mitad de los participantes tenían un IMC superior a 30. La PA inicial promedio era de alrededor de 140/80 mm Hg. El 42% ya tomaba tres o más medicamentos antihipertensivos. La principal de las limitaciones del ensayo fue el pequeño tamaño de la muestra para cada dosis probada de lorundrostat.

Fuente: https://www.medpagetoday.com

Referencia: Laffin LJ, Rodman D, Luther JM, et al; Target-HTN Investigators. Aldosterone synthase inhibition with lorundrostat for uncontrolled hypertension: the target-htn randomized clinical trial. JAMA. 2023 Sep 10.