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Las tiazolidinedionas (TZD) son una clase de fármaco que puede usarse para tratar la diabetes tipo 2 al revertir la resistencia a la insulina, una de las principales características de la enfermedad. Si bien las TZD fueron extremadamente populares en la década de 1990 y principios de la de 2000, han dejado de usarse entre los médicos en las últimas décadas porque se descubrió que causaban efectos secundarios no deseados, incluido el aumento de peso y la acumulación excesiva de líquido en los tejidos corporales.

Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego están explorando cómo aislar los efectos positivos de estos medicamentos, lo que podría ayudar a generar nuevos tratamientos que no tengan los efectos secundarios anteriores. En un nuevo estudio publicado en Nature Metabolism, los investigadores descubrieron cómo uno de los fármacos TZD más conocidos funciona a nivel molecular y pudieron replicar sus efectos positivos en ratones sin administrarles el fármaco en sí. «Durante décadas, las TZD han sido los únicos medicamentos que tenemos que pueden revertir la resistencia a la insulina, pero rara vez las usamos debido a su perfil de efectos secundarios», dijo Jerrold Olefsky, MD, profesor de medicina y vicerrector asistente de investigación integradora en Ciencias de la Salud de UC San Diego. «La sensibilidad alterada a la insulina es la causa fundamental de la diabetes tipo 2, por lo que cualquier tratamiento que podamos desarrollar para restaurarla de forma segura sería un gran paso adelante para los pacientes».

El principal impulsor de la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 es la obesidad, que actualmente afecta a más del 40 por ciento de los estadounidenses y en 2021 tuvo un costo médico anual de casi $173 mil millones. Además de hacer que el tejido adiposo (grasa) se expanda, la obesidad también provoca bajos niveles de inflamación. Esta inflamación hace que las células inmunes, llamadas macrófagos, se acumulen en el tejido adiposo, donde pueden representar hasta el 40 por ciento del número total de células del tejido. Cuando el tejido adiposo se inflama, estos macrófagos liberan pequeñas nanopartículas que contienen instrucciones para las células circundantes en forma de microARN, pequeños fragmentos de material genético que ayudan a regular la expresión genética. Estas cápsulas que contienen microARN, llamadas exosomas, se liberan a la circulación y pueden viajar por el torrente sanguíneo para ser absorbidas por otros tejidos, como el hígado y los músculos. Esto puede conducir a los diversos cambios metabólicos asociados con la obesidad, incluida la resistencia a la insulina. Para el estudio actual, los investigadores querían comprender cómo los medicamentos TZD, que restauran la resistencia a la insulina, afectan este sistema exosomal. Los investigadores trataron a un grupo de ratones obesos con rosiglitazona, un tipo de fármaco TZD. Esos ratones se volvieron más sensibles a la insulina, pero también ganaron peso y retuvieron el exceso de líquido, efectos secundarios conocidos de la rosiglitazona.

Sin embargo, al aislar los exosomas de los macrófagos del tejido adiposo de los ratones que habían recibido el fármaco e inyectarlos en otro grupo de ratones obesos que no lo habían recibido, los investigadores pudieron administrar los efectos positivos de la rosiglitazona sin transferir los efectos negativos. «Los exosomas fueron tan eficaces para revertir la resistencia a la insulina como el propio fármaco, pero sin los mismos efectos secundarios», dijo Olefsky. «Esto indica que los exosomas pueden, en última instancia, vincular la inflamación relacionada con la obesidad y la resistencia a la insulina con la diabetes. También nos dice que podemos aprovechar este sistema para aumentar la sensibilidad a la insulina». Los investigadores también pudieron identificar el microARN específico dentro de los exosomas responsable de los efectos metabólicos beneficiosos de la rosiglitazona. Esta molécula, llamada miR-690, podría eventualmente aprovecharse en nuevas terapias para la diabetes tipo 2. «Probablemente no sea práctico desarrollar exosomas como tratamiento porque sería difícil producirlos y administrarlos, pero aprender qué impulsa los efectos beneficiosos de los exosomas a nivel molecular hace posible desarrollar fármacos que puedan imitar estos efectos», dijo Olefsky.

«También hay muchos precedentes para el uso de microARN como fármacos, por lo que esa es la posibilidad que más nos entusiasma explorar para miR-690 en el futuro». Los autores adicionales del estudio incluyen: Theresa V. Rohm, Felipe Castellani Gomes Dos Reis, King Isaac, Cairo Murphy, Karina Cunha y Rocha, Gautam Bandyopadhyay, Hong Gao, Avraham M. Libster, Rizaldy C. Zapata, Yun Sok Lee, Wei Ying, Charlene Miciano y Allen Wang.

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia: Rohm TV, Castellani Gomes Dos Reis F, Isaac R,et al. Adipose tissue macrophages secrete small extracellular vesicles that mediate rosiglitazone-induced insulin sensitization. Nat Metab. 2024 Apr 11.