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Desde influir en cómo nuestro cuerpo almacena grasa hasta cómo nuestro cerebro regula el apetito, cientos de genes, junto con factores ambientales, determinan colectivamente nuestro peso y tamaño corporal. Ahora, los investigadores agregan a esa lista varios genes que parecen afectar el riesgo de obesidad en ciertos sexos y edades. El estudio, publicado el 2 de agosto en la revista Cell Genomics, puede arrojar luz sobre nuevas vías biológicas que subyacen a la obesidad y resaltar cómo el sexo y la edad contribuyen a la salud y la enfermedad.

«Hay un millón de razones por las que deberíamos pensar en el sexo, la edad y otros mecanismos específicos en lugar de simplemente agrupar a todos y asumir que el mecanismo de la enfermedad funciona de la misma manera para todos», dice el autor principal John Perry, genetista y profesor del Instituto Wellcome-MRC de Ciencias Metabólicas de la Universidad de Cambridge, Reino Unido «No esperamos que las personas tengan una biología completamente diferente, pero puedes imaginar que cosas como las hormonas y la fisiología pueden contribuir a riesgos específicos».

Para desentrañar el papel del sexo en el riesgo de obesidad, el equipo de investigación secuenció el exoma, la parte del genoma que codifica la proteína, de 414.032 adultos del estudio UK Biobank. Examinaron variantes, o mutaciones, dentro de los genes asociados con el índice de masa corporal (IMC) en hombres y mujeres, respectivamente. Basado en la altura y el peso, el IMC es una medida estimada de la obesidad. La búsqueda arrojó cinco genes que influyen en el IMC en mujeres y dos en hombres.

Entre ellos, las variantes defectuosas de tres genes (DIDO1, PTPRG y SLC12A5) están relacionadas con un IMC más alto en las mujeres, hasta casi 8 kg/m² más, sin tener efecto en los hombres. Más del 80 % de las mujeres con variantes DIDO1 y SLC12A5 tenían obesidad, según lo aproximado por su IMC. Las personas que portaban variantes de DIDO1 tenían asociaciones más fuertes con niveles más altos de testosterona y una mayor relación cintura-cadera, ambos indicadores de riesgo de complicaciones relacionadas con la obesidad, como diabetes y enfermedades cardíacas. Otros con variantes SLC12A5 tenían mayores probabilidades de tener diabetes tipo 2 en comparación con los no portadores. Estos hallazgos destacan genes previamente inexplorados que están implicados en el desarrollo de la obesidad en las mujeres pero no en los hombres.

Perry y su colega luego repitieron su método para buscar factores específicos de la edad mediante la búsqueda de variantes genéticas asociadas con el tamaño corporal infantil en función de los recuerdos de los participantes. Identificaron dos genes, OBSCN y MADD, que no estaban previamente relacionados con el tamaño y la grasa corporal infantil. Mientras que los portadores de las variantes OBSCN tenían mayores probabilidades de tener un peso más alto cuando eran niños, los portadores de la variante MADD se asociaron con tamaños corporales más pequeños. Además, las variantes genéticas que actúan sobre MADD no se asociaron con el riesgo de obesidad en adultos, lo que destaca los efectos específicos de la edad sobre el tamaño corporal.

«Lo que es bastante sorprendente es que si observa la función de algunos de estos genes que identificamos, varios están claramente involucrados en la respuesta al daño del ADN y la muerte celular», dice Perry. La obesidad es un trastorno relacionado con el cerebro, mientras que los factores biológicos y ambientales actúan para influir en el apetito. «Actualmente no existe un paradigma biológico bien entendido sobre cómo la respuesta al daño del ADN influiría en el tamaño corporal. Estos hallazgos nos han dado una señal para sugerir que la variación en este importante proceso biológico puede desempeñar un papel en la etiología de la obesidad».

A continuación, el equipo de investigación espera replicar el estudio en una población más grande y diversa. También planean estudiar los genes en animales para observar su función y relación con la obesidad. «Estamos en las primeras etapas de identificación de biología interesante», dice Perry. «Esperamos que el estudio pueda revelar nuevas vías biológicas que algún día puedan allanar el camino para el descubrimiento de nuevos fármacos para la obesidad».

Fuente: https://www.sciencedaily.com

Referencia: Kaisinger LR, Kentistou KA, Stankovic S, et al. Large-scale exome sequence analysis identifies sex- and age-specific determinants of obesity. Cell Genomics, 2023; 100362.