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Un equipo de científicos de Scripps Research ha realizado pruebas iniciales prometedoras de una nueva estrategia que algún día podría usarse para prevenir o tratar la diabetes tipo 2. Los científicos, cuyos resultados se informan en Nature Communications, probaron un compuesto experimental llamado IXA4 en ratones obesos. Demostraron que el compuesto activa una vía de señalización natural que protege a los animales de los cambios metabólicos dañinos provocados por la obesidad que normalmente conducirían a la diabetes.

«Pudimos activar esta vía tanto en el hígado como en el páncreas con este único compuesto, y eso se sumó a una mejora general significativa en la salud metabólica de los animales obesos», dice Luke Wiseman, PhD de Scripps Research. «Esta es la primera vez que alguien ha demostrado que una pequeña molécula que activa esta vía de esta manera funciona para tratar la enfermedad en un animal vivo», agrega Enrique Saez, PhD.

El estudio fue una colaboración entre los laboratorios de Saez y Wiseman, ambos profesores en el Departamento de Medicina Molecular de Scripps Research y coautores principales del nuevo artículo. La diabetes tipo 2 sigue siendo un importante problema de salud pública: se estima que alrededor de 30 millones de personas la padecen solo en los EEUU impulsado en gran medida por el sobrepeso y la obesidad, presenta la pérdida de la regulación normal del azúcar en la sangre y trae una multitud de problemas de salud, incluidos mayores riesgos de enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad renal, daño a los nervios, degeneración de la retina y algunos tipos de cáncer. Existen muchos medicamentos para tratar la diabetes tipo 2, pero ninguno que funcione bien para todos los pacientes.

Durante varios años, el laboratorio de Wiseman ha estado estudiando una vía de señalización que involucra dos proteínas llamadas IRE1 y XBP1. Cuando se activa por cierto tipo de estrés celular, IRE1 activa XBP1, lo que a su vez altera la actividad de una gran cantidad de genes, incluidos muchos genes metabólicos, en un esfuerzo por reducir el estrés celular. Estudios previos sugieren que la actividad de esta vía, al menos a corto plazo, puede proteger el hígado y las células grasas del estrés causado por la obesidad, estrés que puede dañar estas células de maneras que promueven la diabetes. Sin embargo, la vía IRE1/XBP1s no es un objetivo directo de fármacos para la diabetes. Investigaciones anteriores han demostrado que mantener IRE1/XBP1 encendido de forma crónica termina dañando las células, provocando inflamación y empeorando la disfunción metabólica general.

«La señalización de IRE1/XBP1s es una respuesta al estrés celular, y mantenerla encendida todo el tiempo esencialmente le dice a la célula que el estrés no se puede resolver, por lo que la célula en efecto se suicida», dice Wiseman. En el nuevo estudio, los investigadores demostraron que un compuesto que identificaron hace unos años, IXA4, activa IRE1/XBP1 durante unas pocas horas a la vez. Debido a que, de lo contrario, permite que IRE1 se apague, en principio se puede administrar a diario sin desencadenar la señalización nociva que se observa con la activación constante de IRE1, lo que lo convierte en un candidato prometedor para explorar en tratamientos humanos.

El equipo usó IXA4 para tratar ratones que eran obesos debido a una dieta rica en grasas y calorías. Después de solo ocho semanas, los ratones tratados habían mejorado el metabolismo de la glucosa y la actividad de la insulina, menos acumulación de grasa e inflamación en el hígado y ninguna pérdida de células productoras de insulina en el páncreas, en comparación con los ratones obesos no tratados. IXA4 puede llegar solo a un conjunto limitado de tejidos, incluidos el hígado y el páncreas, por lo que el equipo ahora está desarrollando otros compuestos que pueden ingresar a un conjunto más amplio de células, incluidas las células grasas.

«También seguimos trabajando con IXA4 como tratamiento potencial para otros trastornos metabólicos como la enfermedad del hígado graso», dice Saez. Los primeros autores del estudio fueron Aparajita Madhavan, PhD, entonces estudiante de posgrado en el laboratorio de Wiseman, y Bernard Kok, PhD, investigador asociado postdoctoral en el laboratorio de Saez. IXA4 se desarrolló en colaboración con el laboratorio de Jeffery Kelly, PhD, profesora de química Lita Annenberg Hazen en Scripps Research. El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (AG046495, DK123038, DK114785).

Fuente: https://www.sciencedaily.com

Referencia: Madhavan A, Kok BP, Rius B, et al. Pharmacologic IRE1/XBP1s activation promotes systemic adaptive remodeling in obesity. Nat Commun. 2022 Feb 1;13(1):608.